非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib为cBTKi经治MCL患者提供新选择及PEG-free长效G-CSF的临床突破

　　针对cBTKi治疗后复发/难治性MCL患者选择有限的临床难题，研究证实非共价BTKi Pirtobrutinib(Jaypirca?)可实现57.8%ORR及21.6个月中位DOR。同期，首个无PEG长效G-CSF制剂Efbemalenograstim alfa(Ryzneuta?)在FN预防中展现与Pegfilgrastim等效的疗效且潜在降低免疫原性风险，为肿瘤支持治疗提供新方案。

　　

在血液肿瘤治疗领域，套细胞淋巴瘤(Mantelzelllymphom, MCL)因其不可治愈性及高复发率始终是临床治疗的难点。尽管共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor, cBTKi)如伊布替尼(Ibrutinib)已成为重要治疗手段，但患者一旦出现复发或耐药，后续治疗方案匮乏且预后极差。这种临床困境催生了新一代BTK抑制剂的研发需求。与此同时，在肿瘤支持治疗领域，长效粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)虽能有效预防化疗所致发热性中性粒细胞减少(febrile neutropenia, FN)，但聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰带来的免疫原性问题日益凸显——德国研究显示约80%健康献血者体内存在抗PEG抗体，这为PEG化药物的安全性埋下隐患。

针对上述两大临床挑战，《Im Fokus Onkologie》近期报道了两项突破性进展：其一为非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（商品名Jaypirca^?）在cBTKi经治MCL患者中的卓越疗效；其二为全球首款无PEG长效G-CSF制剂Efbemalenograstim alfa（商品名Ryzneuta^?）的临床优势。

研究人员通过多中心开放标签的BRUIN I/II期研究（纳入773例B细胞淋巴瘤患者）和针对乳腺癌患者的随机对照III期试验，分别评估了Pirtobrutinib单药治疗及Efbemalenograstim alfa的FN预防效果。关键实验技术包括：针对90例r/r MCL患者的亚组分析（中位既往治疗线数3线）、药物选择性检测（野生型与突变型BTK抑制活性）、基于CTCAE标准的不良事件评估、随机分组对照设计（2:1随机化）、以及针对393例乳腺癌患者的非劣效性比较研究（队列来源为接受多西他赛/多柔比星化疗的高FN风险人群）。

Pirtobrutinib在cBTKi经治MCL患者中的疗效

基于BRUIN研究MCL亚组数据（n=90），中位治疗时长5.2个月时，总缓解率(ORR)达57.8%，其中20%达到完全缓解(complete remission, CR)。中位缓解时间仅1.8个月，中位缓解持续时间(duration of response, DoR)为21.6个月。6、12和18个月的DoR维持率分别为73.6%、57.1%和52.4%。中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)为7.4个月，中位总生存期(overall survival, OS)达23.5个月（中位随访16.6个月）。12和18个月OS率分别为67.6%与59.3%。

安全性特征与治疗优势

常见治疗相关不良事件(treatment-related adverse events, TRAE)包括疲劳、出血、感染和腹泻，≥3级TRAE发生率较低。因TRAE导致的治疗中止率仅3%，这得益于Pirtobrutinib对BTK的高选择性抑制特性。特别值得注意的是，因cBTKi毒性而终止治疗的患者可能从非共价BTKi中获益。

Efbemalenograstim alfa的临床疗效

在III期研究中，122例高风险FN乳腺癌患者按2:1随机接受Efbemalenograstim alfa或安慰剂。首周期化疗后，Efbemalenograstim alfa组4级中性粒细胞减少中位持续时间显著缩短（1.3天 vs 3.9天，p<0.0001），FN发生率降低至4.8%（安慰剂组25.6%，p=0.0016），抗生素使用率显著下降（3.6% vs 17.9%，p=0.0119）。

与Pegfilgrastim的头对头比较

在393例辅助/新辅助化疗乳腺癌患者中，Efbemalenograstim alfa与Pegfilgrastim在首周期4级中性粒细胞减少持续时间（0.2±0.51天 vs 0.2±0.45天，p=0.70）和发生率（11.7% vs 11.7%）方面均相当。但在后续治疗周期中，Efbemalenograstim alfa组中性粒细胞减少发生率下降更显著（第4周期p=0.05），且安全性特征相似。

研究结论表明，Pirtobrutinib为cBTKi经治MCL患者提供了显著且持久的临床响应，其非共价作用机制有效克服了cBTKi耐药问题。而Efbemalenograstim alfa作为首个无PEG长效G-CSF，不仅疗效不劣于Pegfilgrastim，更因其避免PEG相关免疫原性风险而具有潜在安全性优势。这两项进展分别从肿瘤靶向治疗和支持治疗层面解决了临床关键难题，为患者提供了更优治疗选择。