非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib为cBTKi经治MCL患者提供新希望及PEG-free长效G-CSF的临床突破

　　针对cBTKi治疗后复发/难治性MCL患者预后差的问题，研究证实非共价BTKi Pirtobrutinib(Jaypirca?)可实现57.8%ORR和21.6个月中位DoR。同时，PEG-free长效G-CSF Ryzneuta?在FN预防中展现与Pegfilgrastim等效疗效且规避抗PEG抗体风险，为肿瘤支持治疗提供新选择。

　　

在血液肿瘤治疗领域，Mantelzell淋巴瘤(MCL)始终是临床医生面临的重大挑战。这种B细胞恶性肿瘤具有侵袭性强、易复发的特点，尽管初治患者对常规化疗联合利妥昔单抗方案反应良好，但绝大多数患者终将面临疾病复发。更为棘手的是，一旦患者对 covalent Bruton酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)如伊布替尼(Ibrutinib)产生耐药或不耐受，后续治疗选择极其有限，预后极差——这类患者的中位总生存期(OS)通常不足一年。

与此同时，在肿瘤支持治疗领域，化疗诱导的发热性中性粒细胞减少(FN)是导致化疗减量或延迟的常见原因，严重影响抗肿瘤治疗效果。现行指南推荐采用聚乙二醇化(PEGylated)长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行FN预防，但近年研究发现PEG化药物可能诱导抗PEG抗体产生，引发潜在超敏反应风险。德国研究显示，约80%健康献血者体内可检测到抗PEG抗体，这为PEG化G-CSF的长期安全性蒙上阴影。

针对这两大临床难题，近期发表在《Im Fokus Onkologie》的研究带来了突破性解决方案。一方面，针对cBTKi经治MCL患者的治疗困境，研究者评估了新型非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib(Jaypirca?)的疗效与安全性；另一方面，为解决PEG化G-CSF的安全性问题，研究者开发了首款非PEG化长效G-CSF制剂Efbemalenograstim alfa(Ryzneuta?)。

研究采用多中心开放标签的BRUIN Phase I/II临床试验设计，纳入773例经治B细胞淋巴瘤患者，其中90例为cBTKi经治的r/r MCL患者；同时采用随机对照试验设计，比较新型G-CSF与标准疗法的疗效差异，关键实验技术包括临床终点评估（采用Lugano标准评估肿瘤反应）、药代动力学分析以及免疫原性检测。

疗效结果：Pirtobrutinib展现显著临床活性

在90例重度经治MCL患者（中位既往治疗线数3线，100%接受过cBTKi治疗，77.8%为中高危患者）中，经中位5.2个月Pirtobrutinib治疗后，总缓解率(ORR)达57.8%，完全缓解(CR)率20.0%。中位缓解时间仅1.8个月，中位缓解持续时间(DoR)达21.6个月，6、12和18个月DoR率分别为73.6%、57.1%和52.4%。中位无进展生存期(PFS)为7.4个月，中位总生存期(OS)达23.5个月（中位随访16.6个月），12和18个月OS率分别为67.6%和59.3%。

安全性结果：优异耐受性特征

治疗相关不良事件(TRAE)主要为疲劳、出血、感染和腹泻，≥3级TRAE发生率低。因Pirtobrutinib对BTK靶点的高选择性，其安全性特征显著优于cBTKi，TRAE相关停药率仅3%。特别值得注意的是，那些因cBTKi治疗限制性毒性而停药的患者，可能从非共价BTKi治疗中获益更多。

G-CSF比较研究：非PEG化制剂展现非劣效性

在393例接受辅助/新辅助化疗的乳腺癌患者中开展的III期研究显示，Efbemalenograstim alfa与Pegfilgrastim在主要终点（第1周期4级中性粒细胞减少平均持续时间）上表现相当（0.2±0.51天 vs 0.2±0.45天，p=0.70），严重中性粒细胞减少发生率(ISN)均为11.7%。在后续治疗周期中，Efbemalenograstim alfa组ISN下降幅度更大（第4周期p=0.05）。两组安全性特征相似，但Efbemalenograstim alfa避免了抗PEG抗体相关风险。

研究结论表明，Pirtobrutinib为cBTKi经治r/r MCL患者提供了有效的挽救治疗选择，其高应答率和持久缓解特征显著改善了这一难治人群的生存预后；同时，Efbemalenograstim alfa作为首款非PEG化长效G-CSF，在保持与Pegfilgrastim相当疗效的同时，规避了抗PEG抗体相关风险，为FN预防提供了更安全的选择。这两项突破性进展分别解决了血液肿瘤治疗和肿瘤支持治疗领域的重大未满足需求，具有重要的临床意义和广泛的应用前景。