Galenus-von-Pergamon奖四十周年：聚焦创新药物Momelotinib(JAKi)在骨髓纤维化伴贫血治疗中的突破性进展

　　针对骨髓纤维化(MF)患者贫血未满足需求，GSK研发JAK1/2及ACVR1抑制剂Momelotinib(Omjjara?)。III期研究显示其非劣效于Ruxolitinib且显著改善贫血（输血独立性66.5% vs 49.3%），为MF治疗提供新策略。

　　

骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种罕见的骨髓增生性肿瘤，其特征是JAK-STAT信号通路的过度激活，导致不受控制的骨髓增殖、细胞因子大量产生以及骨髓纤维化。患者常出现脾肿大、全身症状和贫血，严重影响生活质量。现有JAK抑制剂如Ruxolitinib虽能改善脾肿大和症状，但对贫血的改善效果有限，甚至可能加重贫血，这使得MF患者的贫血问题成为临床治疗中的未满足需求。

为解决这一难题，研究人员开发了Momelotinib（商品名Omjjara^?），这是一种新型Janus激酶抑制剂（JAKi），由GlaxoSmithKline（GSK）研发。与传统JAK抑制剂不同，Momelotinib不仅抑制JAK1和JAK2，还靶向ACVR1（Activin A Receptor Type 1），这一独特机制使其在减少脾肿大和改善症状的同时，还能有效缓解MF相关贫血。

研究团队通过多项临床试验验证Momelotinib的疗效和安全性。在随机双盲III期研究SIMPLIFY-1中，针对未接受过JAKi治疗的MF患者，比较Momelotinib（n=215）与Ruxolitinib（n=217）的疗效。24周时，两组在脾体积减少≥35%（SVR35）方面表现相当，达到非劣效性终点（p=0.011）。更重要的是，Momelotinib组患者的输血独立性显著更高（66.5% vs. 49.3%；p<0.001），且输血需求更低（中位输血量0 vs. 0.4单位/月；p<0.001）。常见不良反应包括血小板减少、腹泻和头痛，但整体安全性可控。

在另一项III期研究SIMPLIFY-2中，针对既往接受过Ruxolitinib治疗的患者，Momelotinib未能显示出优于其他疗法（主要为Ruxolitinib）的脾体积减少效果，SVR35无显著差异。然而，真实世界数据回顾性分析（n=60）进一步证实了Momelotinib的实践价值：经中位12周治疗，84%的患者出现血红蛋白上升，67%的患者血小板计数增加，21%的输血依赖患者实现输血独立性。

这些结果发表于《Im Fokus Onkologie》，凸显了Momelotinib在MF治疗中的重要地位。它不仅填补了贫血治疗的空白，还为患者提供了更全面的治疗选择。

关键技术方法包括：随机双盲III期临床试验（SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2），采用非劣效性设计，主要终点为SVR35和输血独立性；真实世界回顾性分析，基于临床实践数据评估疗效和安全性；统计方法包括中位数比较和p值检验。样本来源为JAKi初治或经治的MF患者队列。

研究结果：

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  脾体积减少与症状改善：Momelotinib在JAKi初治患者中非劣效于Ruxolitinib，有效减少脾肿大和全身症状。

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  贫血改善：Momelotinib显著提高输血独立性，降低输血需求，机制可能与ACVR1抑制相关。

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  安全性：常见不良事件为血液学异常和胃肠道症状，但与对照药物相当。

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  真实世界验证：在经治患者中，Momelotinib仍显示出血红蛋白和血小板改善效应。

结论与讨论：Momelotinib通过双重抑制JAK1/2和ACVR1，实现了对MF患者脾肿大和贫血的同步改善，解决了现有JAKi疗法的局限性。其III期和真实世界证据支持其在MF治疗中的应用，尤其适用于伴有贫血的患者。这一创新为MF个体化治疗提供了新方向，具有重要的临床意义。