盖伦奖四十周年：Momelotinib（Omjjara?）凭借双重机制突破骨髓纤维化伴贫血治疗瓶颈

　　针对骨髓纤维化（MF）患者贫血未满足需求，GSK研发JAK1/2及ACVR1抑制剂Momelotinib（Omjjara?）。III期研究显示其非劣效于Ruxolitinib的脾脏缩小效果，且显著改善输血依赖（66.5% vs 49.3%，p<0.001），为MF贫血治疗提供新选择。

　　

骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤，其特征是JAK-STAT信号通路的过度激活，导致不受控制的骨髓增殖、细胞因子大量产生和骨髓纤维化。患者常表现为脾肿大、全身症状和贫血，严重影响生活质量。现有JAK抑制剂如Ruxolitinib虽能改善脾肿大和症状，但对贫血的改善作用有限，甚至可能加重贫血，这使得贫血成为MF治疗中的未满足需求。

在此背景下，Momelotinib（Omjjara^?

为验证其疗效和安全性，研究人员开展了多项临床研究。在随机双盲III期研究SIMPLIFY-1中，针对未接受过JAKi治疗的MF患者，Momelotinib（n=215）与Ruxolitinib（n=217）进行了对比。24周时，两组在脾脏体积缩小≥35%（SVR35）的主要终点上达到非劣效性（p=0.011）。更重要的是，Momelotinib组患者的输血独立性显著更高（66.5% vs. 49.3%，p<0.001），且输血需求更低（中位数0 vs. 0.4单位/月，p<0.001）。常见治疗相关不良事件包括血小板减少、腹泻和头痛，安全性可控。

在SIMPLIFY-2研究中，针对既往接受过Ruxolitinib治疗的患者，Momelotinib虽未显示出优于其他疗法（主要为Ruxolitinib）的脾脏缩小效果，但仍证实了其临床价值。此外，一项回顾性真实世界研究（n=60）进一步支持了Momelotinib的疗效：中位治疗12周后，84%的患者出现血红蛋白上升，67%的患者血小板计数增加；在基线输血依赖患者中，18%输血需求减少，21%达到输血独立。

这些研究结果发表于《Im Fokus Onkologie》，由Marianne Dieterich教授领衔的独立评审委员会进行评估。Momelotinib于2023年在德国获批，用于治疗伴有中度至重度贫血的成人MF患者（包括原发性MF、真性红细胞增多症后MF或原发性血小板增多症后MF），无论是否曾接受JAKi治疗。

主要技术方法

研究采用随机双盲III期临床试验设计（SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2），纳入JAKi初治或经治的MF患者队列，主要终点包括脾脏体积缩小≥35%（SVR35）和输血独立性比例。安全性通过不良事件发生率评估。另开展回顾性真实世界数据分析，评估血红蛋白反应和输血需求变化。

研究结果

脾脏缩小效果非劣于标准治疗

在SIMPLIFY-1研究中，Momelotinib与Ruxolitinib在SVR35应答率上相当，达到非劣效性终点，证实其有效控制脾肿大。

显著改善贫血和输血需求

Momelotinib组输血独立性比例显著更高（66.5% vs. 49.3%），输血频率更低，凸显其改善贫血的优势。

安全性特征良好

常见不良事件为血小板减少、腹泻和头痛，与Ruxolitinib组相比，部分血液学毒性风险更低。

真实世界证据支持疗效

回顾性分析显示，大多数患者血红蛋白和血小板计数改善，部分输血依赖患者实现输血减量或独立。

结论与意义

Momelotinib通过抑制JAK1/JAK2和ACVR1，实现了对MF脾肿大和贫血的双重控制，填补了现有JAKi治疗的空白。其III期临床和真实世界数据均证实了疗效和安全性，为伴有贫血的MF患者提供了新的治疗选择。该研究不仅推进了MF靶向治疗的发展，也为JAK-STAT通路和铁代谢调控的相互作用提供了新的见解，具有重要的临床和科学价值。