跨癌症分析揭示了在根治性放射治疗期间免疫调节的独特模式

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Cross-Cancer Analysis Reveals a Distinct Pattern of Immune Modulation During Curative Radiation Therapy

　　放射治疗对头颈部癌症、非小细胞肺癌、直肠癌及软组织肉瘤患者系统性免疫谱的影响研究。通过流式细胞术和高维质谱技术分析37例患者在放疗前后的免疫细胞和细胞因子变化，发现放疗后单核细胞显著增加（P<0.001），NK和B细胞减少（P<0.001），且CD4效应T细胞在远处转移患者中下降（P=0.049）。免疫改变与肿瘤类型及化疗无关，提示放疗诱导的免疫特征可能作为预后标志和潜在治疗靶点。

　　

Badr Id Said | Giselle M. Boukhaled | Benjamin H. Lok | Jelena Lukovic | Aruz Mesci | John Waldron | Philip Wong | Ben X. Wang | David G. Brooks | Michael Milosevic

玛格丽特公主癌症中心和大学健康网络

目的

放射治疗（RT）是治愈癌症的关键手段，但其对免疫系统的影响尚未完全明了。本研究探讨了接受实体瘤放射治疗的患者的系统性免疫谱变化。

方法和材料

研究纳入了患有局部头颈部癌症、非小细胞肺癌、直肠癌或肢体软组织肉瘤并接受根治性放射治疗（剂量≥45 Gy，分次剂量1.8-3 Gy）的患者。通过多重Luminex细胞因子检测和高维质谱流式细胞术（基于飞行时间原理的细胞分析技术）分析了治疗前后的血液样本，并将免疫变化与患者预后进行了关联。

结果

共有37名患者参与了研究，分别患有头颈部癌症（8例）、非小细胞肺癌（8例）、直肠癌（7例）或软组织肉瘤（14例）。约50%的患者同时接受了化疗。中位随访时间为21个月，其中3例出现局部复发，12例出现远处转移。细胞因子分析显示C-X-C基序趋化因子配体12（P = 0.044）和单核细胞趋化蛋白-1（P < 0.001）的水平升高，这两种因子对单核细胞的迁移和动员具有重要作用。与细胞因子变化一致，基于飞行时间的流式细胞术结果显示单核细胞数量增加（P < 0.001），而自然杀伤细胞和B细胞数量减少（P < 0.001）。在出现远处转移的患者中，循环中的CD4效应T细胞数量下降（P = 0.049），而在无复发的患者中这一指标未见变化。这些免疫变化与肿瘤类型和化疗无关，表明放射治疗后免疫系统存在普遍性的改变。

结论

我们发现，在所有分析的肿瘤类型中，放射治疗均引发了独特的免疫变化模式：肿瘤相关的髓系细胞数量增加，B细胞和自然杀伤细胞数量减少，而在出现远处转移的患者中CD4效应T细胞显著减少。

引言

放射治疗是治疗多种实体瘤（包括头颈部癌症、非小细胞肺癌、直肠癌和软组织肉瘤）的关键方法。尽管放射治疗技术的进步（如调强放射治疗、立体定向体部放射治疗和粒子治疗）提高了局部肿瘤的控制率，但由于肿瘤在照射区域外的复发，许多癌症的生存率仍不理想。因此，优化放射治疗策略以提高其疗效和改善患者预后至关重要。 放射治疗对免疫系统有复杂的影响：一方面，它可以通过产生新抗原和增强促炎细胞因子来激活效应T细胞，从而攻击肿瘤细胞；另一方面，它也可能通过引起淋巴细胞减少、免疫检查点分子（如PD-L1和CTLA4）的表达上调以及免疫抑制细胞（如调节性T细胞、巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞）的活化来抑制免疫系统。然而，放射治疗引起的免疫激活与抑制之间的平衡机制尚未完全阐明。 本前瞻性队列研究的目的是通过分析接受放射治疗的头颈部癌症、非小细胞肺癌、直肠癌和软组织肉瘤患者的免疫谱变化，探讨放射治疗对全身免疫系统的影响，并探讨这些免疫变化与患者预后之间的关系，以识别与治疗反应和复发风险相关的免疫特征。

研究设计与患者群体

这是一项在玛格丽特公主癌症中心进行的前瞻性单臂队列研究。符合条件的患者为18岁以上的成年人，诊断为新发、经活检证实的非转移性头颈部癌症、非小细胞肺癌、直肠癌或软组织肉瘤，并计划接受根治性放射治疗，可伴或不伴化疗。患者接受根治性放射治疗（针对头颈部癌症或非小细胞肺癌）或术前放射治疗（针对直肠癌或软组织肉瘤），总剂量≥45 Gy，分次剂量为2 Gy。

患者人口统计和治疗

研究共纳入37名患者，其中14例（38%）患有软组织肉瘤，8例（21%）患有头颈部癌症，8例（21%）患有非小细胞肺癌，7例（19%）患有直肠癌（表1）。患者中位年龄为61岁（范围22至81岁），54%为男性。放射治疗的中位剂量为50 Gy（范围45-70 Gy），分次剂量中位值为2 Gy（范围2-3 Gy）。值得注意的是，有2名患者每份剂量接受3 Gy的放射治疗（1例非小细胞肺癌患者接受60 Gy、分20次治疗，1例肢体肉瘤患者接受45 Gy、分15次治疗）。

讨论

研究发现，在接受放射治疗的局部癌症患者中，存在一种与肿瘤类型和是否使用化疗无关的独特免疫调节模式。尽管不同患者中放射治疗对细胞因子、免疫细胞因子和免疫细胞水平的影响存在差异，但治疗期间循环中的单核细胞数量显著增加，而效应B细胞和NK细胞数量总体减少。这些变化表明免疫系统向髓系细胞主导的方向转变。

结论

研究表明，放射治疗会导致多种癌症类型的系统性炎症反应，表现为循环中单核细胞数量增加、B细胞和NK细胞数量减少以及免疫细胞IFN-γ信号通路激活增强。这些免疫变化与随后出现远处转移的患者中T效应细胞数量下降相关，提示放射治疗引起的免疫特征可能具有预后价值，并为治疗干预提供了新的靶点。