前体药物/酶鼻内递送系统在癫痫急救中的快速预防与逆转进展

　　本综述重点探讨基于阿维扎丰（AVF）前体药物与人氨基肽酶B（APB）的全水性鼻内递送系统，通过酶促反应原位生成超饱和地西泮（DZP）溶液，实现2分钟内快速渗透鼻粘膜，突破现有苯二氮?类药物（BZDs）制剂生物利用度与吸收速率的瓶颈，为癫痫紧急发作（SEs）的院前干预提供创新解决方案。

　　

Studies with diazepam (DZP)

（地西泮研究篇）

药物吸收至体循环的速率与鼻腔内溶解药物浓度及其跨鼻粘膜渗透性成正比。而渗透性又与药物在粘膜和制剂间的分配系数及其在粘膜内的扩散常数相关。如Theeuwes等人和Hou与Siegel所示，任何通过维生素E等辅料提升药物溶解度的操作，都会伴随分配系数的降低，导致渗透性净增益有限甚至为零。因此，我们另辟蹊径：通过前体药物（AVF）与转化酶（APB）在给药点混合，瞬间生成超饱和DZP溶液。这种高浓度驱动下，DZP可快速穿透鼻粘膜，无需任何有机辅料，避免了刺激性且吸收迅猛。

Studies with midazolam (MDZ)

（咪达唑仑研究篇）

我们对咪达唑仑（MDZ）也尝试了类似的酶/前体药策略。MDZ比DZP更具亲脂性，理论上应能更快穿越鼻粘膜和血脑屏障。我们合成了赖氨酰前体药物MDZ-pro，并采用氨肽酶（AOP）将其转化为MDZ。但在pH 7.4条件下，转化速度远慢于AVF，且增加酶浓度收效甚微——这表明开环中间体（MDZ-ORI）的环化闭合才是限速步骤。

Conclusion and outlook

（结论与展望篇）

本篇视角文章回顾了我们为难溶性苯二氮?类药物DZP和MDZ开发水性制剂的探索。目标是通过共同施用水溶性肽前体药物与转化氨肽酶，在给药部位（鼻腔）原位生成超饱和溶液。反应先将前体药物转化为开环中间体，其后自发环化形成具有活性的亲脂性苯二氮?，从而快速穿透鼻粘膜。