用于鼻内输送盐酸普萘洛尔以预防偏头痛的电纺黏附性纳米纤维薄膜

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Electrospun mucoadhesive nanofibrous films for intranasal delivery of propranolol hydrochloride for migraine prophylaxis

　　针对普罗帕诺洛尔口服给药存在的首过代谢、胃肠道副作用及依从性差等问题，本研究采用电纺技术制备了含 pullulan 和 chitosan 的纳米纤维薄膜，通过鼻腔给药实现快速药物释放和增强粘附性。实验表明，薄膜在模拟鼻腔电解质溶液中迅速溶解，且 chitosan 浓度越高，鼻腔黏膜滞留时间和药物渗透量显著提升。电纺纤维结构提供了高表面积，促进药物吸收，同时 chitosan 的阳离子特性与黏膜阴离子结合增强粘附性。细胞毒性实验证实低浓度药物载体对 Calu-3 细胞无显著毒性，且薄膜在储存期间稳定性良好。该技术为开发便捷、高效的非甾体抗炎药物鼻腔递送系统提供了新方案。

　　### 研究背景与意义

在现代医学中，偏头痛作为一种常见的神经性疾病，对患者的生活质量和经济负担造成了严重影响。据统计，偏头痛在美国影响约12%的人群，并在全球范围内影响数以百万计的个体。女性比男性更容易受到影响，其患病率是男性的三倍，且在25至55岁之间达到高峰，这一时期通常是个人职业生涯中最活跃的阶段。偏头痛的特征是持续4至72小时的中度至重度搏动性头痛，常伴随恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，严重干扰患者的日常活动。因此，有效控制偏头痛对于减轻患者的负担至关重要。

目前，偏头痛的治疗主要包括急性治疗和预防性治疗。急性治疗通常包括三环类抗抑郁药、非甾体抗炎药和镇痛剂等，旨在缓解发作时的症状。预防性治疗则着重于减少偏头痛的频率、严重程度和持续时间，常用于每月经历两次或更多偏头痛发作的患者，或那些对急性治疗不耐受或疗效不佳的患者。现有的预防性药物包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗癫痫药和钙通道阻滞剂等。然而，大约36%的偏头痛患者因药物疗效不足而停止治疗，这提示了现有疗法在某些方面存在局限性。

### 研究目标与方法

为了解决传统口服药物在偏头痛治疗中面临的挑战，例如起效慢、生物利用度低和患者依从性差，研究团队开发了一种快速溶解的黏膜黏附纳米纤维薄膜，用于鼻腔给药。这种薄膜由可快速溶解的pullulan和具有强黏膜黏附特性的chitosan制成，旨在确保药物在作用部位迅速释放，并通过鼻腔-脑部途径促进药物渗透，从而绕过首过代谢。通过实验，团队评估了这种薄膜的机械性能、黏膜黏附性、渗透性以及生物相容性，以验证其作为鼻腔给药系统的可行性。

在材料准备方面，研究使用了药用级pullulan（分子量约为200 kDa）和低分子量、脱乙酰化壳聚糖（chitosan）作为主要成分，以及口服偏头痛药物propranolol hydrochloride（PROP）作为活性成分。所有试剂均为分析级，用于制备溶液和进行实验。在电纺过程中，团队调整了pullulan和chitosan的比例，以优化药物释放和黏膜黏附性。通过扫描电子显微镜（SEM）分析了纳米纤维的形态，并利用流变学测试评估了其在模拟鼻腔电解液（SNES）中的性能。

### 实验结果与分析

实验结果显示，含有不同比例chitosan的纳米纤维薄膜在黏膜黏附性和药物渗透方面表现出显著差异。随着chitosan含量的增加，PROP的渗透量也随之增加。例如，含有3.75% chitosan的PUL-CH3.75%-PROP薄膜在4小时内表现出最高的药物渗透量，达到约1600 μg/cm2，相比不含chitosan的PUL-CH0%-PROP薄膜（约400 μg/cm2）提高了四倍。这一结果表明，chitosan在促进药物通过鼻腔黏膜方面具有重要作用，它能够通过静电相互作用和氢键形成增强黏膜黏附性，并有助于打开紧密连接（tight junctions），从而提高药物的渗透效率。

此外，实验还评估了这些纳米纤维薄膜的机械性能和折叠耐久性。研究发现，所有薄膜均表现出良好的机械强度和可折叠性，其中含有较高chitosan含量的薄膜在折叠耐久性方面表现更优，能够承受超过120次折叠而不破裂。这表明这些薄膜在实际应用中具有较高的灵活性和耐用性，适合用于鼻腔给药。

### 生物相容性评估

为了确保这些纳米纤维薄膜在人体内的安全性，研究团队进行了细胞毒性实验。使用Calu-3细胞系作为模拟鼻腔上皮的模型，评估了不同浓度的PROP和薄膜对细胞活力的影响。实验结果表明，在较低浓度（如15.625 μg/mL）下，薄膜对细胞的毒性较低，且在较高浓度（如250 μg/mL）下，细胞活力显著下降。这表明PROP的浓度是影响生物相容性的关键因素，而薄膜的组成（特别是chitosan的含量）也在一定程度上影响了细胞的反应。例如，含有1.5% chitosan的PUL-CH1.5%-PROP薄膜在250 μg/mL的PROP浓度下表现出较高的细胞存活率，这可能表明chitosan在一定程度上具有保护作用。

### 稳定性研究

为了确保这些纳米纤维薄膜在储存期间的稳定性，研究团队在标准条件下（25°C/60% RH）对薄膜进行了为期两个月的测试。结果显示，薄膜的外观和PROP含量基本保持不变，仅有轻微的下降，这表明其在储存期间的化学稳定性良好。这一发现为这些薄膜的长期应用提供了支持，并表明其在实际临床使用中具有较高的可靠性。

### 结论与展望

综上所述，本研究开发了一种基于pullulan和chitosan的快速溶解纳米纤维薄膜，用于鼻腔给药。这种薄膜不仅能够迅速释放药物，还能够通过黏膜黏附性增强药物在鼻腔内的停留时间，从而提高其生物利用度。实验结果表明，这种薄膜在药物释放、黏膜黏附性和生物相容性方面均表现出优异的性能，显示出其在偏头痛预防治疗中的潜力。未来，研究团队计划进一步优化薄膜的配方，以提高其在不同患者群体中的适用性，并探索其在其他药物输送领域的应用前景。这一研究为改善偏头痛患者的治疗体验提供了新的思路，并可能为其他黏膜给药系统的设计提供参考。