基于miR-206-白蛋白纳米粒通过抑制c-Met致癌通路治疗卵巢癌的研究

　　本综述系统阐述了miR-206负载牛血清白蛋白纳米粒（BSA-NPs）通过靶向c-Met/PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制卵巢癌细胞恶性表型的机制研究，为克服化疗耐药性提供了新型生物相容性纳米递送策略（EPR效应、EMT转化等概念均被深入探讨）。

　　

Highlight

本研究首次开发了负载miR-206的牛血清白蛋白纳米粒（BSA-NPs@miR-206），通过精准抑制c-Met/PI3K/AKT/mTOR致癌通路，显著抑制卵巢癌细胞增殖、迁移并诱导凋亡，为miRNA疗法临床转化提供新范式。

Materials

牛血清白蛋白（BSA, 98%）和戊二醛购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州），氢氧化钠（NaOH）和96%乙醇来自Merck（德国达姆施塔特）。人源miR-206模拟物（miR-206）和乱序miRNA由miras Biotech（伊朗德黑兰）提供，FAM标记寡核苷酸（FAM-Oligo）购自Pishgam Biotech（伊朗德黑兰）。卵巢癌细胞系SKOV-3由巴斯德研究所（伊朗德黑兰）提供。

Characterization of BSA-NPs@miR-206

BSA-NPs的特征在既往研究中已有描述[32]。简要来说，BSA-NPs的粒径约为136纳米，zeta电位为-43毫伏。场发射扫描电镜（FESEM）图像进一步证实BSA-NPs呈球形形态，粒径范围在110至132纳米之间。

负载miR-206后，纳米粒粒径轻微增加至140纳米，zeta电位变为-38毫伏，表明miR-206成功加载到纳米粒表面。

Discussion

本研究开发的BSA纳米递送系统成功克服了miRNA疗法的关键瓶颈。实验证明其具有高效细胞摄取、高负载效率（约70%）以及对c-Met/PI3K/AKT/mTOR通路的强力抑制能力，最终导致卵巢癌细胞增殖受阻、侵袭能力下降且凋亡显著增强。这些发现为克服上皮性卵巢癌（EOC）化疗耐药提供了具临床转化潜力的策略。

理化表征显示纳米粒具备理想的尺寸（约140纳米）和表面电荷（-38毫伏），有利于通过增强渗透滞留效应（EPR）靶向肿瘤组织。与脂质体、聚合物纳米粒和金纳米粒相比，BSA-NPs展现出更优的生物相容性和稳定性优势。功能实验证实，BSA-NPs@miR-206能显著下调c-Met表达，抑制AKT/mTOR磷酸化，并逆转EMT相关标志物（如E-钙黏蛋白上调和N-钙黏蛋白下调）。此外，凋亡相关蛋白Bcl-XL和XIAP表达降低，而Bax表达升高，证实了凋亡通路激活。

本研究与既往采用白蛋白纳米粒递送质粒、siRNA及反义寡核苷酸的研究结果一致，但创新性地首次将miR-206与BSA-NPs结合应用于卵巢癌治疗，填补了该领域空白。

Conclusion

我们通过BSA-NPs递送miR-206，提出了一种新型有效的卵巢癌基因治疗策略。该系统表现出优异的理化特性、高负载效率和SKOV-3细胞高效摄取能力。功能分析证实其可显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，并强力诱导凋亡。机制研究表明这些效应是通过抑制c-Met/PI3K/AKT/mTOR信号通路实现的，包括下调致癌基因表达、上调肿瘤抑制因子以及逆转EMT表型。该平台为开发临床可转化的RNA纳米药物治疗化疗耐药性卵巢癌奠定了坚实基础。