喹啉基羟肟酸衍生物：新型DNMT/HDAC双重抑制剂的设计合成及其抗乳腺癌活性研究

　　本研究针对表观遗传调控中DNA甲基转移酶（DNMTs）与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的协同作用，设计合成了一系列喹啉基羟肟酸衍生物作为双重抑制剂。其中化合物Y7对DNMT1和HDAC1的IC50分别达365 nM和0.20 nM，在体外和体内实验中均显著抑制乳腺癌生长，且效果优于地西他滨-SAHA联合疗法，为乳腺癌治疗提供了新型候选药物。

　　

在癌症研究领域，表观遗传调控机制的异常已成为关键突破口。DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）分别通过催化DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，共同导致抑癌基因沉默，促进肿瘤发生。尽管已有DNMT抑制剂（如地西他滨）和HDAC抑制剂（如SAHA）应用于临床，但单一靶点抑制易产生耐药性，且联合用药存在剂量限制性毒性和药代动力学差异。因此，开发能够同时抑制DNMT和HDAC的双功能分子成为癌症治疗的新策略。

针对这一挑战，深圳大学医学院的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一项创新性研究。他们设计并合成了一系列以喹啉为骨架的羟肟酸衍生物，通过合理的分子杂交策略将DN抑制和HDAC抑制活性整合于同一分子。其中，化合物Y7表现出卓越的双重抑制活性，其IC₅₀值对DNMT1为365 nM，对HDAC1高达0.20 nM。在体外实验中，Y7对多种乳腺癌细胞株的增殖抑制效果显著优于地西他滨与SAHA的联合用药。更重要的是，在移植瘤和转基因乳腺癌小鼠模型中，Y7显著抑制肿瘤生长且未观察到明显毒性，展现了良好的转化应用前景。

本研究采用的主要技术方法包括：基于分子对接的合理化药物设计、有机合成化学方法构建化合物库、体外酶活性检测（DNMT1/HDAC1荧光法）、细胞水平抗增殖实验（CCK-8法）、流式细胞术分析细胞周期与凋亡、蛋白质印迹法（Western blot）验证靶点调控效应，以及基于BALB/c裸鼠移植瘤模型和MMTV-PyMT转基因小鼠模型的体内药效学评价。

设计与合成

研究人员通过将喹啉骨架（DNMT抑制剂特征结构）与羟肟酸基团（HDAC抑制剂锌结合基团）相结合，采用模块化合成策略构建了24个衍生物。通过构效关系分析发现，喹啉环4位取代的苯胺链接链长度和取代基类型对双重抑制活性具有显著影响。

体外酶抑制活性

Y7对DNMT1和HDAC1表现出纳摩尔级别的抑制活性（IC₅₀分别为365 nM和0.20 nM），其对HDAC1的选择性优于HDAC6（IC₅₀=2.71 nM），表明其对I类HDAC亚型具有高度选择性。

体外抗增殖效果

在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞中，Y7的IC₅₀值分别为1.42 μM和1.86 μM，显著低于阳性对照药物组合。Western blot分析证实Y7能同时降低DNMT1表达水平和组蛋白H3乙酰化修饰水平，验证了其双重作用机制。

体内抗肿瘤活性

在MCF-7移植瘤模型中，Y7（20 mg/kg）治疗组肿瘤抑制率达68.5%，优于地西他滨-SAHA联合组（51.2%）。在MMTV-PyMT转基因自发成瘤模型中，Y7同样显著延缓肿瘤进展且未引起体重下降或器官毒性。

结论与意义

该研究成功开发出首个具有喹啉-羟肟酸结构的DNMT/HDAC双重抑制剂Y7，其通过协同激活表观遗传沉默基因和恢复组蛋白乙酰化水平，实现高效抗乳腺癌活性。与联合用药相比，Y7具备更好的药代动力学特性和安全性 profile，为开发表观遗传靶向抗肿瘤药物提供了新范式。该研究不仅深化了对双重表观遗传调控机制的理解，也为乳腺癌治疗提供了具有临床转化潜力的候选化合物。