卤代3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物的AMPA受体增效与认知增强作用研究及其神经保护潜力探索

　　本研究针对认知障碍治疗需求，开发新型卤代3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物。通过双卤代苯环修饰与4位环烷基优化，发现化合物14o可特异性增强AMPA受体功能，提升突触反应与BDNF表达，显著改善动物模型认知能力并展现神经保护作用，为认知障碍治疗提供新策略。

　　

认知功能障碍是阿尔茨海默病、血管性痴呆等神经系统疾病的核心症状，当前临床治疗手段有限且存在明显副作用。AMPA型谷氨酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor）作为中枢神经系统中重要的兴奋性递质受体，其功能调节与突触可塑性、学习记忆形成密切相关。近年来，AMPA受体正向变构调节剂（AMPA receptor positive allosteric modulators）被视为潜在认知增强剂，然而早期化合物存在促惊厥、神经毒性等问题，制约其临床转化。

针对这一挑战，来自比利时列日大学药物化学实验室的Cindy Lesenfants团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表创新性研究，通过对3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物（3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxides）骨架进行系统性结构修饰，成功开发出兼具高效力与安全性的新型认知增强化合物。研究团队在前期单卤代衍生物研究基础上，创新性地引入双卤素取代策略并优化4位环烷基结构，最终获得候选化合物14o（6,7-二氯-4-环丙基取代衍生物），其在多个模型中展现优异的AMPA受体特异性增效作用与神经保护功能。

本研究采用跨层次研究策略，结合体外受体功能筛选（AMPA受体特异性电位测定）、离体海马脑片兴奋性突触后电位记录、大鼠皮层神经元BDNF（brain-derived neurotrophic factor）表达检测，以及多模式在体实验（长时程增强（LTP）监测、莫里斯水迷宫记忆测试、缺血再灌注神经保护模型）。所有动物实验均遵循伦理规范，使用Sprague-Dawley大鼠及原代神经元培养模型。

化合物设计与构效关系研究

通过系统性的药物化学修饰，研究团队合成系列双卤代苯并噻二嗪二氧化物衍生物。关键发现表明：6,7-位双氯取代与4-环丙基组合（化合物14o）可显著增强AMPA受体调节活性，同时降低促惊厥风险。该化合物表现出纳摩尔级效力（EC₅₀ = 89 nM）和高选择性（对NMDA受体无影响）。

AMPA受体特异性增效作用

在表达人源AMPA受体的HEK293细胞模型中，14o可浓度依赖性地增强AMPA诱导的电流反应（增效幅度达250%），且不改变受体脱敏动力学。在大鼠原代海马神经元中，该化合物显著增强兴奋性突触后电流（EPSC）幅度（+45%），证实其在中枢神经系统中的生物活性。

BDNF表达上调机制

通过ELISA与qPCR分析发现，14o处理24小时后可使大鼠皮层神经元BDNF蛋白表达提升2.1倍，mRNA水平增加1.8倍。该效应可被AMPA受体拮抗剂NBQX完全阻断，证实其作用依赖于AMPA受体激活。

认知增强效应

在Morris水迷宫测试中，口服0.3 mg/kg剂量14o的大鼠表现显著改善的空间学习能力（逃避潜伏期缩短40%），平台穿越次数增加3.2倍。新颖物体识别实验中，治疗组识别指数提高65%，表明短期记忆功能增强。

突触可塑性调节

电生理记录显示，14o处理使海马脑片LTP幅度提升35%，且效应可持续至少2小时。值得注意的是，该化合物单独使用不诱发癫痫样放电，安全性显著优于前期化合物。

神经保护作用

在大鼠短暂全脑缺血模型中，预防性给予14o（0.3 mg/kg）可使海马CA1区神经元存活率提高3.5倍，延迟神经元退行性变进程。TUNEL染色显示凋亡细胞减少72%，表明其通过抗凋亡机制发挥保护作用。

本研究证实双卤代苯并噻二嗪二氧化物衍生物14o作为高效、安全的AMPA受体正向变构调节剂，通过多重机制发挥认知增强与神经保护作用。其独特之处在于：首次在同类化合物中同时实现认知功能改善与缺血性神经保护，且无促惊厥副作用。分子机制研究揭示其通过AMPA受体依赖性方式增强突触传递效率、促进BDNF神经营养因子表达，从而改善突触可塑性与神经元存活。

该研究的转化医学价值显著：化合物14o的低有效剂量（0.1-0.3 mg/kg）和良好安全性特征使其具备临床开发潜力，为认知障碍疾病治疗提供新方向。特别值得注意的是，其在缺血再灌注损伤中的保护作用提示可能拓展应用于脑血管疾病领域。研究团队采用的理性药物设计策略——双卤代取代与环丙基优化——为后续AMPA调节剂开发提供重要参考框架。

未来研究需进一步阐明14o的具体结合位点与变构调节机制，并通过临床前毒理学评估推动其向临床转化。该工作标志着AMPA受体调节剂开发从单纯认知增强向多功能神经保护剂转变的重要突破。