综述：醛固酮合酶抑制：对抗心血管-肾脏-代谢综合征的新型利器

　　本综述系统阐述了醛固酮合酶抑制剂（ASi）作为治疗心血管-肾脏-代谢疾病的新策略，重点探讨其通过抑制醛固酮合成（而非传统MR拮抗剂）同时阻断基因组与非基因组效应（如氧化应激、炎症通路激活）的独特优势，并对比临床前及临床试验（如Baxdrostat、Lorundrostat）在高血压、CKD、心衰等疾病中的疗效与安全性。

　　

引言

醛固酮是一种盐皮质激素激素，通过结合盐皮质激素受体（MR）调控钠水平衡、血容量和动脉血压。其经典作用位点为肾脏远端肾单位的醛固酮敏感区（ASDN），但过量醛固酮或MR过度激活会导致心脏、肾脏和血管损伤，机制涉及氧化应激增强、炎症与纤维化通路激活。MR拮抗剂（MRAs）虽能减轻器官损伤，但无法完全阻断醛固酮的非基因组效应（如通过膜受体GPR30介导的快速信号传导），这可能构成残余风险。醛固酮合酶（AS，由CYP11B2基因编码）抑制成为降低醛固酮有害作用的新治疗策略。

非基因组效应与疾病机制

醛固酮的非基因组效应在数分钟内即可发生，包括：

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  NADPH氧化酶激活：5分钟内诱导活性氧（ROS）生成，触发ASK1激酶通路导致心肌细胞凋亡。

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  离子通道调控：通过PKCε抑制钠泵活性，增强Na⁺/H⁺交换器（NHE-1）功能。

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  血管快速反应：在血管平滑肌细胞（VSMCs）中通过PI3K、ERK1/2和钙信号通路引起血管收缩，内皮功能完整性影响其双向调节作用。

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  受体机制：部分效应依赖MR，但GPR30等膜受体也参与其中。研究使用不可渗透膜的醛固酮类似物（aldo-PEG）证实其可通过膜受体激活ERK1/2。

原发性醛固酮增多症（PA）与临床需求

PA是耐药性高血压的常见原因，与心肾不良结局相关。其病理基础为肾上腺皮质体细胞突变（如KCNJ5、CACNA1D），导致自主性醛固酮分泌。MRAs或手术切除可改善预后，但约30%高血压患者存在肾素非依赖性醛固酮表型，需针对性治疗。近年研究发现，即便未达PA诊断标准的醛固酮水平升高，亦与高血压进展、CKD恶化风险增加相关（如Framingham研究显示最高醛固酮四分位人群高血压风险增加1.6倍）。

AS抑制剂的开发挑战与进展

AS与11β-羟化酶（CYP11B1，皮质醇合成酶）高度同源，且人类与啮齿类AS序列相似性低（63%），导致早期抑制剂（如FAD286）特异性不足并可能抑制皮质醇合成。新一代高选择性ASi如Baxdrostat（CYP11B2选择性高于CYP11B1达100倍）和Lorundrostat克服了该问题：

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  Baxdrostat：在BrigHTN试验中，2 mg/天剂量使耐药高血压患者收缩压降低11 mmHg，且未影响皮质醇水平。

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  Lorundrostat：Target-HTN试验中，50–100 mg/天剂量在肾素抑制患者中降低收缩压14.1 mmHg，但需监测高血钾风险（发生率5–7%）。

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  Osilodrostat（LCI699）：因抑制皮质醇合成被重新用于库欣综合征治疗。

临床前证据：AS缺失与抑制剂研究

基因敲除小鼠（ASKO）研究提示AS缺失可减轻血管纤维化，但可能引起酸负荷呼吸代偿和肥胖风险。转基因AS过表达小鼠证实高盐饮食诱导的高血压和肾损伤可被ASi（FAD286）或MRA逆转。FAD286在多种模型（如糖尿病肾病、心梗后心衰）中显示：

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  降低心脏肥大、纤维化及氧化应激。

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  改善视网膜病变中的血管新生（通过抑制VEGF和炎症因子）。

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  在糖尿病Zucker大鼠中改善葡萄糖耐受，效果优于eplerenone。

联合治疗与新方向

ASi与SGLT2抑制剂（SGLT2i）联用展现协同潜力：

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  Vicadrostat（BI 690517）：在CKD患者中，10–20 mg/天剂量使尿白蛋白/肌酐比（UACR）降低37–39%，与empagliflozin联用效果增强。III期EASi-KIDNEY试验将评估该组合对11,000例CKD患者心肾结局的影响。

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  心衰应用：ASi可能通过抑制中枢醛固酮合成减轻交感过度激活，改善心功能。

结论与展望

ASi通过直接抑制醛固酮合成，同时阻断基因组与非基因组效应，为PA、高血压和CKD提供了替代MRAs的新选择。其与SGLT2i的联合疗法可能成为心肾疾病管理的突破点。然而，ASi无法抑制非醛固酮介导的MR激活（如糖皮质激素），且长期安全性（如高血钾、酸平衡）需更大规模试验验证。未来需头对头比较ASi与MRAs的疗效，并明确其在特定人群（如伴自主性皮质醇分泌的PA）中的适用性。