AZD8421：一种高选择性CDK2抑制剂的发现及其在克服CDK4/6抑制剂耐药性中的潜力

　　本刊推荐：研究人员为克服第一代CDK2抑制剂因选择性差导致的毒性问题及CDK4/6抑制剂耐药性挑战，开展了高选择性CDK2抑制剂开发研究。成功发现AZD8421——该化合物对CDK2表现出强效抑制活性及卓越选择性（优于CDK1及其他CDKs），具备优良药代动力学特性，并在卵巢癌PDX模型中验证疗效，为靶向cyclin E/CDK2通路异常激活及耐药机制提供了新型治疗策略。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）一直是备受关注的热点靶点。然而，第一代CDK2抑制剂的临床开发却遭遇了重大挫折——由于其不仅抑制CDK2，还会广泛抑制CDK家族其他成员乃至整个激酶组（kinome）中的大量激酶，这种缺乏选择性的特性导致了难以接受的毒性，最终使得治疗窗口狭窄，临床应用受限。近年来，研究者们又发现了一个新的挑战：在接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者中，一旦肿瘤出现高水平的细胞周期蛋白E（cyclin E）表达，就会通过激活CDK2介导产生耐药性。这使得开发新一代高选择性CDK2抑制剂变得尤为迫切，它有望在最大限度地减少脱靶毒性的同时，精准地干预由cyclin E/CDK2通路异常活化驱动的肿瘤细胞增殖和耐药机制。

为了应对这一挑战，来自阿斯利康（AstraZeneca） oncology R&D部门的研究团队开展了一项研究，其成果以《Discovery of AZD8421: A Potent CDK2 Inhibitor with Selectivity Against Other CDK Family Members and the Human Kinome》为题，发表在了《Journal of Medicinal Chemistry》上。他们成功发现并表征了一个名为AZD8421的新型小分子化合物，它被证明是一个强效且高度选择性的CDK2抑制剂。

本研究主要运用了基于结构的药物设计（SBDD）、激酶活性抑制筛选（测定IC₅₀）、选择性谱分析（针对CDK家族及大规模人激酶组）、体外药代动力学（PK）性质评估（包括溶解性和稳定性测试）以及利用卵巢癌患者来源的异种移植（PDX）模型进行体内药效学评价等关键技术方法。

研究结果

1. AZD8421是一种强效且高度选择性的CDK2抑制剂

研究人员通过系统的生化筛选和优化，最终得到了先导化合物AZD8421。该化合物对CDK2酶活性的半数抑制浓度（IC₅₀）极低，显示出强大的抑制效力。更重要的是，在后续的选择性评估中，AZD8421对与其同源性最高的CDK1、以及其他CDK家族成员（如CDK4, CDK6, CDK7, CDK9等）的抑制活性均显著弱于对CDK2的抑制，表明其具有出色的CDK家族内选择性。进一步将其针对一个包含数百个激酶的人激酶组（human kinome）进行广谱筛选，结果证实AZD8421对CDK2以外的绝大多数激酶均无显著抑制作用，其激酶组选择性也非常优异。这种高选择性特征有望从根本上避免第一代抑制剂所遇到的脱靶毒性问题。

2. AZD8421具备良好的类药性质和药代动力学特征

一个成功的药物候选分子不仅需要强效和选择性，还需拥有良好的药代动力学（PK）特性，以确保其在体内的暴露量和持续时间足以产生药效。研究团队对AZD8421进行了全面的体外ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质评估。结果表明，AZD8421拥有极佳的水溶性，这有利于制剂的开发以及体内的吸收。同时，它在肝微粒体或肝细胞等体外代谢模型中表现出良好的稳定性，预示着其在体内可能具有较低的清除率和较长的半衰期。这些优良的体外PK属性为其在体内的成功奠定了坚实基础。

3. AZD8421在卵巢癌PDX模型中展现出抗肿瘤功效

为了验证AZD8421在复杂生物系统中的治疗潜力，研究人员选择了一个卵巢癌患者来源的异种移植（PDX）模型进行体内药效研究。该模型能更好地保留原发肿瘤的生物学特性和对药物的反应性。在这个模型中，口服给予AZD8421能够显著抑制肿瘤的生长，并且呈现出剂量依赖性的效果，同时未观察到明显的体重下降等毒性迹象。这一结果有力地证明了，通过选择性抑制CDK2，确实能够有效抑制肿瘤的增殖，AZD8421作为一个单一药物就具有治疗某些类型肿瘤（尤其是那些可能存在cyclin E高表达或CDK4/6抑制剂耐药背景的肿瘤）的潜力。

结论与讨论

本研究成功地发现并详细表征了AZD8421，它是一个具有卓越选择性和良好成药性的强效CDK2抑制剂。其最显著的特征在于成功解决了第一代CDK2抑制剂因选择性不足而导致毒性问题的核心缺陷。其对CDK1及其他CDKs和整个激酶组的选择性，极大地提高了其治疗窗口的潜力。

该研究的发现具有多重重要意义。首先，AZD8421作为一个优质的化学探针，可用于在更洁净的生物学背景下深入研究CDK2的特异性功能，而不必过分担心脱靶效应带来的干扰。其次，更重要的是，它为一个全新的、更安全的靶向CDK2的临床治疗策略提供了强有力的候选分子。特别是在CDK4/6抑制剂耐药性日益受到关注的背景下，AZD8421为代表的高选择性CDK2抑制剂有望成为克服由cyclin E/CDK2通路介导的耐药性的有效手段，为这部分患者提供新的希望。其在卵巢癌PDX模型中的显著疗效，初步验证了这一设想。

综上所述，AZD8421的发现是靶向CDK2抗癌药物研发领域的一个重要进展。它不仅在分子水平上实现了效力与选择性的良好平衡，更在临床前模型中展现了其治疗价值和安全性潜力，为其后续的临床转化研究铺平了道路，也为精准干预细胞周期和克服靶向治疗耐药提供了新的方向。