晚期原发性高草酸尿症1型自然史：一项揭示高死亡率与移植疗效的多国回顾性研究

　　本研究针对晚期原发性高草酸尿症1型（PH1）疾病进展数据匮乏的问题，开展了一项多国回顾性研究，系统分析了70例患者长达21年的临床数据。结果显示，晚期PH1患者肾功能持续恶化（eGFR斜率-2.8 mL/min/1.73m2/年），死亡率高达27.1%（19/70），肝/肾移植可显著改善预后但骨骼草酸沉积改善缓慢，为临床诊疗和预后评估提供了关键循证依据。

　　

在罕见遗传性肾病领域，原发性高草酸尿症1型（primary hyperoxaluria type 1, PH1）犹如一个隐秘的杀手——由于肝脏中丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGT）的缺陷，导致草酸盐在体内大量累积，形成顽固性肾结石并逐步侵蚀肾功能。当疾病进展至终末期，全身性草酸沉积症（systemic oxalosis）会引发骨骼、心脏等多器官损伤，患者面临极高的死亡风险。然而，关于晚期PH1自然病程的大规模临床研究始终匮乏，特别是针对移植干预时机和长期预后缺乏权威数据。为此，由John C. Lieske、Jaap W. Groothoff、Yaacov Frishberg等国际权威专家组成的团队，在《Kidney Medicine》发表了这项里程碑式的多国回顾性研究，首次系统揭示了晚期PH1的疾病演变规律与临床结局。

研究团队采用多中心回顾性病历审查（retrospective chart review）方法，收集了2000年后来自北美、欧洲和中东地区医疗中心的患者数据。纳入标准包括：≥4次PH1相关就诊记录（跨时≥6个月）且至少2次肾小球滤过率（eGFR）值≤45 mL/min/1.73m²（婴幼儿采用年龄特异性肌酐值）。最终70例患者纳入分析，最长随访时间达21年。患者按治疗状态分为非透析组（Cohort A）和血液透析组（Cohort B），采用纵向数据分析肾功能衰退速率、移植干预效果和生存结局。

Rationale & Objective

研究明确其核心目标：在多国患者队列中表征晚期PH1的自然史，重点评估肾功能衰退、移植干预和死亡结局的临床规律。

Study Design

通过标准化回顾性病历审查方案，确保跨中心数据可比性。研究设计注重真实世界临床实践的反映，未施加干预措施。

Setting & Participants

70例患者来自全球多个顶尖医疗中心，中位入组年龄11.8-12.2岁，反映了PH1早发特性的全球一致性。所有患者均满足晚期肾功能不全（eGFR≤45 mL/min/1.73m²）的严格纳入标准。

Exposure

作为观察性研究，未设置主动干预暴露因素，全面记录疾病自然进展与标准临床干预（如透析、移植）的真实效果。

Outcomes

研究终点设置全面覆盖核心临床指标：肾功能（eGFR斜率）、移植（肝/肾移植率）、死亡、血浆草酸（plasma oxalate）水平、系统性草酸沉积（systemic oxalosis）及 emergent clinical events（如骨折、结石事件）。

Analytical Approach

采用分队列动态分析：非透析组（Cohort A, N=54）重点分析eGFR下降速率；血液透析组（Cohort B, N=53）记录治疗强度与并发症。允许患者在不同时期归属不同队列，精准捕捉疾病过渡阶段特征。

Results

关键发现包括：①肾功能持续恶化：非透析组eGFR年下降速率达-2.8 mL/min/1.73m²/年；②透析强度高：血液透析组中位治疗频率6天/周（范围3-7天），反映草酸盐清除的高需求；③移植改善预后：42例（60%）接受肝/肾移植，首例移植中位年龄15.3岁。移植组死亡率显著低于未移植组（19.0% vs 39.3%）；④死亡风险集中：总死亡率27.1%（19/70），死亡患者中位年龄仅3.9岁（范围2.2-34.9），提示婴幼儿期尤为高危；⑤骨骼草酸沉积改善缓慢：肝-肾联合移植后骨骼病变需>1年方见改善；⑥临床事件特征：非透析组以肾结石（nephrolithiasis）为主，透析组以骨折（fracture）为高发事件；⑦实验室异常：碳酸氢盐（bicarbonate）、肌酐（creatinine）和eGFR是最常见异常指标。

Limitations

作者客观指出研究存在随访时间不均（minimal follow-up in some patients）和小样本端点（small sample for some endpoints）的局限，但通过多中心协作已最大化数据代表性。

Conclusions

研究最终结论强调：晚期PH1是一种进展迅猛、死亡率高的疾病，肝/肾移植可显著改善生存但术后恢复周期长。该研究为临床制定个体化治疗时机、预后评估提供了关键证据，同时凸显了早期诊断和新型疗法（如RNA干扰药物）的迫切需求。

这项研究不仅填补了PH1自然史数据的国际空白，更为全球罕见病诊疗规范树立了回顾性研究范式。其揭示的婴幼儿超高死亡率、移植疗效差异和骨骼病变缓慢恢复等规律，将直接指导临床优先筛查婴幼儿患者、优化移植时机决策并加强术后长期管理。未来针对血浆草酸动力学和心脏草酸沉积（cardiac oxalosis）的深入研究，有望进一步解锁PH1全身性损伤的机制谜题。