综述：肿瘤金属离子超载治疗的研究进展：机制、纳米材料与疗法

　　本综述系统总结了基于金属离子（Na+/K+/Ca2+/Cu2+/Zn2+/Fe2+/Mn2+）超载的抗肿瘤纳米治疗策略，重点阐述了各离子通过破坏离子稳态（如渗透压失衡、线粒体功能障碍）、诱导特异性细胞死亡（如凋亡、焦亡、铜死亡、铁死亡）以及激活免疫应答（如cGAS-STING通路、免疫原性细胞死亡(ICD)）的多维机制，并探讨了纳米材料在靶向递送、可控释放及协同治疗中的前沿应用与临床转化挑战。

　　

2.1. 钠和钾离子

2.1.1. 钠钾离子超载在肿瘤治疗中的机制

钠离子通过破坏细胞渗透压平衡和激活NCX交换体诱发钙信号紊乱，进而诱导细胞肿胀和坏死性死亡（NECSO）。钾离子通道（如Kv10.1）的异常表达通过调控细胞周期和缺氧应答影响肿瘤增殖，其过载可诱导线粒体ROS爆发和细胞凋亡。

2.1.2. 钠离子超载治疗的纳米颗粒

磷脂包覆的Na₂S₂O₈纳米颗粒（PNSO NPs）通过内化后释放Na⁺和ROS，协同渗透压激增诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。NaNBO₃纳米颗粒（NNOx）整合压电催化、光热治疗（PTT）和离子超载策略，可触发细胞焦亡并增强免疫治疗。NaHCO₃和柠檬酸钠纳米颗粒通过酸碱中和调节肿瘤微环境（TME），激活Caspase-1/GSDMD焦亡通路并促进抗原呈递。

2.1.3. 钾离子超载治疗的纳米颗粒

K₃ZrF₇:Yb/Er上转换纳米颗粒（ZrNPs）通过K⁺超载诱导ROS激增和GSDMD介导的焦亡。PC@P-CCM系统利用KCl纳米颗粒降解释放的离子诱发细胞裂解和DAMPs释放，增强免疫应答。线粒体靶向的钾离子通道分子（5F8）递送系统可破坏线粒体功能并逆转化疗耐药。

2.2. 钙离子

2.2.1. 钙离子超载的治疗机制

Ca²⁺过载通过线粒体膜电位去极化、细胞磷脂酶激活和内切核酸酶活化，诱导凋亡和焦亡。其可协同化疗逆转多药耐药（如抑制P-gp），增强光热疗法（PTT）敏感性，并通过DAMPs释放激活树突状细胞（DCs）和CD8⁺ T细胞免疫应答。

2.2.2. 钙离子超载治疗的纳米颗粒

2.2.2.1. 单一钙离子超载治疗

羟基磷灰石纳米颗粒（HAPNs）通过选择性释放Ca²⁺抑制肿瘤增殖。CaO₂纳米颗粒（如SH-CaO₂）在酸性TME中分解产生Ca²⁺和H₂O₂，加剧氧化应激和肿瘤钙化。

2.2.2.2. 钙离子超载联合治疗

CaCO₃负载阿霉素的纳米发生器（TCaNG）通过RGD靶向逆转耐药。CaNM（CaCO₃/姜黄素）诱导线粒体Ca²⁺过载和焦亡。GSH触发的Ca(IO₃)₂@starch纳米炸弹实现快速Ca²⁺释放和影像引导治疗。Cu⁺/Ca²⁺双离子超载系统（如CCPCR NPs）协同破坏线粒体功能和代谢，增强M1巨噬细胞极化和DCs成熟。

2.3. 铜离子

2.3.1. 铜离子超载的治疗机制

铜死亡（Cuproptosis）通过Cu⁺与脂酰化蛋白（如DLAT）结合诱发蛋白毒性应激和线粒体功能障碍，依赖FDX1介导的Cu²⁺还原和铁硫簇解离。同时激活cGAS-STING通路和DAMPs释放，逆转免疫抑制微环境。

2.3.2. 铜离子超载治疗的纳米颗粒

2.3.2.1. 单一铜离子超载

离子载体（如Elesclomol）介导的Cu²⁺线粒体靶向递送系统（NP@ESCu）通过“转运-外排-再转运”循环维持铜积累，诱导铜死亡。

2.3.2.2. 铜离子超载与化学动力学治疗（CDT）

CuO₂纳米颗粒通过Fenton样反应产生·OH，同时消耗GSH增强铁死亡和铜死亡。H₂S响应的Cu₂(PO₄)(OH) NPs转化为铜硫化物促进细胞摄取和ROS生成。

2.3.2.3. 铜离子超载与其他疗法

近红外光控的Au@MSN-Cu/DSF纳米平台实现时空特异性Cu²⁺释放。血小板囊泡封装的Cu₂O纳米颗粒（PTC）抑制Cu²⁺外排并诱导蛋白聚集。铜铁杂化MOF（HaMOF）通过pH/GSH双响应释放协同铜死亡和铁死亡。微生物载体E.coli@Cu₂O实现结肠肿瘤靶向和光热-免疫协同治疗。

2.4. 锌离子

2.4.1. 锌离子超载的治疗机制

Zn²⁺过载抑制酪氨酸磷酸酶活性，激活EGFR/IGF1R-Src和JNK通路诱导线粒体凋亡。其可逆转上皮间质转化（EMT），并通过cGAS-STING通路促进I型干扰素分泌和T细胞浸润。

2.4.2. 锌离子超载治疗的纳米颗粒

2.4.2.1. 锌MOF诱导的锌超载

ZIF-8纳米载体可灭活GAPDH破坏糖酵解，并负载DNA酶（GD）切割GLUT1 mRNA阻断能量供应。Zn²⁺富集的普鲁士蓝系统（LND@HMPB-Zn）协同抑制ATP生成和乳酸代谢。PolyIC@ZIF-8通过Zn²⁺和PolyIC释放激活CXCL9/10/11募集T细胞。

2.4.2.2. ZnO/ZnO₂诱导的锌超载

ZnO NPs通过Zn²⁺释放抑制线粒体电子传递链。ZnO₂纳米颗粒在酸性TME中分解产生H₂O₂和Zn²⁺，协同分子动力学治疗（MDT）和光动力治疗（PDT）。多功能系统UHSsPZH通过siRNA抑制Zn²⁺外排泵实现细胞内锌蓄积。ZnO₂@CeO₂-ICG纳米反应器（ZCIB）通过Zn²⁺过载和ROS爆发诱导线粒体功能障碍。

2.5. 铁离子

2.5.1. 铁离子超载的治疗机制

铁死亡（Ferroptosis）依赖Fe²⁺介导的Fenton反应生成·OH，引发脂质过氧化和膜完整性破坏。其可增强放疗/化疗敏感性，并通过ICD激活DCs和CD8⁺ T细胞免疫。铁过载还可抑制血管生成和促进M1巨噬细胞极化。

2.5.2. 铁离子超载治疗的纳米颗粒

2.5.2.1. 单一铁离子超载治疗

Cu-Hemin-PEG-LA纳米片通过下调GPX4和促进Fe²⁺过载诱导铁死亡。FeOCl@PAA-Lip通过不饱和磷脂促进脂质过氧化。线粒体靶向的mitoFePDA@R通过Fe³⁺-PDA氧化还原释放Fe²⁺和RSL3，协同破坏线粒体GPX4。

2.5.2.2. 铁离子超载联合治疗

SRF@FeShik-GOx纳米医学通过葡萄糖氧化酶（GOx）产H₂O₂、Fe²⁺ Fenton反应和索拉非尼抑制Xc^-系统实现三重铁死亡放大。PLGA封装的Fe₃O₄/Ce6通过PDT和铁死亡协同缓解缺氧。AIE光敏剂DCPy负载的Vermiculite纳米片（NSs@DCPy）通过Fe²⁺释放和GSH消耗增强疗效。双涂层纳米系统AZFCP通过Fe₃O₄和Atovaquone协同破坏GPX4和DHODH抗氧化轴，引发铁死亡风暴和免疫激活。

2.6. 锰离子

2.6.1. 锰离子超载的治疗机制

Mn²⁺过载直接激活cGAS-STING通路，促进I型干扰素分泌和DCs成熟。其可抑制线粒体乌头酸酶（m-aconitase）耗能，并通过Fenton样反应产生·OH诱导氧化性死亡。

2.6.2. 锰离子超载治疗的纳米颗粒

锰基免疫刺激MOF（ISAMn-MOF）实现Mn²⁺快速释放和STING通路激活。脂质体负载多柔比星系统（LMD@LA）协同免疫激活。多酶纳米酶gCM@MnAu通过ROS cascade和Mn²⁺过载增强ICD和STING信号。空位丰富的ovs-MnO₂纳米颗粒作为非铁基铁死亡诱导剂放大MRI引导的放疗。

2.7. 多金属离子

2.7.1. 作用与机制

多离子超载通过功能互补和机制叠加形成协同效应，如Ca²⁺/Cu²⁺破坏内质网-线粒体轴，Zn²⁺/Cu²⁺激活cGAS-STING通路，Mn²⁺/Mg²⁺调节免疫微环境，Fe²⁺/Mn²⁺整合代谢干预与免疫激活。

2.7.2. 多离子超载治疗的纳米颗粒

中空钙铜双金属纳米平台D@HCC-CuTH通过Ca²⁺爆发释放和CuET复合物诱导内质网应激与铜死亡。锌铜双金属过氧化物ZCPO@HA链接铁死亡/铜死亡与免疫应答。锰掺杂层状双氢氧化物（Mn-LDH）通过O₂生成和CD8⁺ T细胞活化逆转免疫抑制。锌铜双单原子纳米平台（Zn/Cu-BSAN）实现声动力治疗（SDT）、CDT和免疫协同。铁锰双金属佐剂FMSD通过谷氨代谢抑制（DON）和GSH耗竭增强铁死亡与STING激活。

3. 结论与展望

金属离子超载策略通过破坏肿瘤细胞离子稳态、诱导特异性死亡和重塑免疫微环境提供多维度治疗途径。纳米材料在靶向递送、可控释放和协同增效方面展现巨大潜力，但仍面临靶向性不足、释放可控性差和潜在毒性等挑战。未来需开发智能响应型纳米平台，探索离子信号通路交叉调控机制，并推动临床转化研究。