综述：卡培他滨所致手足综合征的诊断与管理进展

　　本综述系统探讨了卡培他滨（Capecitabine）诱发手足综合征（HFS）的病理机制（涉及COX-2、IL-6/IL-8通路及DPD酶缺陷）、临床分级与影响因素（年龄、性别、种族及联合用药），并基于循证证据推荐局部应用双氯芬酸（Diclofenac）和塞来昔布（Celecoxib）作为核心防治策略，同时强调剂量调整与物理防护的重要性，为改善患者生活质量及治疗依从性提供临床指导。

　　

卡培他滨所致手足综合征的病理机制

手足综合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）是卡培他滨化疗的常见不良反应，其确切机制尚未完全明确。目前研究提示多种通路参与其中：

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  环氧化酶（COX）介导的炎症反应：COX-2过度表达促进前列腺素E2（PGE2）合成，通过EP1/EP3受体引发痛觉过敏和血管渗出，局部或全身应用COX-2抑制剂可缓解症状。

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  白细胞介素（IL-6/IL-8）通路：小鼠模型证实p38 MAPK、NF-κB和JAK-STAT3信号通路激活导致IL-6/IL-8异常表达，驱动炎症反应。

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  遗传变异与代谢酶缺陷：ST6GAL1基因突变、CES1/CDA等位点变异及二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏（发生率约8-9%）显著增加HFS风险与严重程度。

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  药物代谢物局部积累：卡培他滨经肝脏代谢为5'-DFCR，最终在肿瘤组织中被胸苷磷酸化酶（TP）转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。手掌与足底因摩擦频繁、汗腺密集，更易富集药物代谢物，通过GSDME介导的细胞焦亡加剧局部毒性。

临床表现与严重程度分级

HFS多发生于用药后2天至3周，表现为双侧对称性感觉异常（刺痛、麻木）、红斑、脱屑，严重时进展为溃疡、水疱伴剧烈疼痛，常见于掌跖摩擦部位。分级标准采用NCI-CTC或WHO分类：

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  Grade 1：无痛性红斑、水肿或感觉异常；

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  Grade 2：疼痛性红斑/脱屑影响日常生活；

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  Grade 3：溃疡、水疱致自理能力丧失。

影响因素与高危人群

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  年龄与性别：女性卡培他滨血药浓度（Cmax）更高，老年患者5-FU代谢减慢，HFS风险增加。

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  药物联用：联合多西他赛时发生率升至56-63%，而RAS抑制剂（如ACE-I）可能保护血管内皮降低风险。

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  种族差异：非裔美国人DPD酶活性较低，HFS发生率高于白种人，且常表现为色素沉着。

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  剂量相关性：1000 mg/m2每日两次比1250 mg/m2更易引发毒性。

防治策略与循证推荐

1. 剂量调整与停药原则

根据FDA指南：Grade 2中断给药至症状降级后减量25%；Grade 3/4需永久停药。但剂量调整可能影响无进展生存（PFS）与总生存（OS）。

2. 系统性药物干预

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  塞来昔布（Celecoxib）：III期试验显示其显著降低≥G1（57.4% vs 74.6%）和≥G2 HFS发生率（14.7% vs 29.6%），但心血管毒性风险限制其长期使用。

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  传统中药：改良桃红四物汤外敷有效率达88.3%，但缺乏大规模临床试验验证。

3. 局部用药与物理防护

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  双氯芬酸（Diclofenac）：局部应用1%凝胶使G2/3 HFS发生率降至3.8%（对照组15.0%），且全身不良反应少，成为首选推荐。

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  吡哆醇（Pyridoxal）：多项RCT证实维生素B6无法预防≥G2 HFS，高剂量（150 mg/日）仅个案有效。

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  尿素乳膏与乳酸制剂：10%尿素乳膏联合芦荟胶可降低G2/3发生率（13.3% vs 35.5%），但单用效果不显著。

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  水飞蓟素（Silymarin）：局部应用9周后发生率降至40%（对照组60%），但证据有限。

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  物理防护：减少摩擦、避免热暴露、穿戴棉质袜具及软垫鞋具可缓解症状。

结论与展望

HFS的防治需整合多维度策略：基于DPD缺陷筛查的个体化给药、早期局部应用双氯芬酸、必要时联用塞来昔布（心脑血管风险可控者），并结合物理防护措施。未来需深入探索TP抑制剂局部应用、IL受体拮抗剂及遗传标记指导的预防方案，以优化患者生活质量与治疗延续性。