基于计算翻译的小鼠骨关节炎模型对人类疾病的预测价值及通路机制解析

　　本研究通过TransComp-R计算框架，首次系统评估了DMM手术和ACLR非侵入性两种小鼠骨关节炎模型对人类OA软骨转录组数据的预测能力，发现两种模型均可解释超过50%的人类疾病方差，并揭示了炎症、免疫代谢等关键保守通路（TransComp-R, PCA, GSEA），为临床前模型选择提供了跨物种转化新范式。

　　

Abstract

Objective

将临床前研究的生物学洞察转化为人类疾病认知是生物医学研究（包括骨关节炎领域）的重大挑战。可转化组分回归（TransComp-R）是一种计算框架，此前已被用于识别预测人类疾病状态的生物学通路。我们旨在评估两种常见创伤后骨关节炎小鼠模型——内侧半月板手术失稳模型（DMM）和非侵入性前交叉韧带断裂模型（ACLR）——对人类骨关节炎研究中软骨转录组数据的可转化性。

Method

我们分析了来自小鼠模型和人类骨关节炎的公开软骨转录组数据。使用TransComp-R将人类骨关节炎数据投射到DMM或ACLR小鼠模型的主成分分析（PCA）空间中。通过逐步增加复杂度的线性回归模型（纳入人类性别和年龄协变量），将主成分（PCs）与人类骨关节炎状态进行回归分析。随后利用基因集富集分析（GSEA）对显著区分人类骨关节炎组和对照组的小鼠主成分所代表的生物学通路进行解读。

Results

通过TransComp-R，我们在DMM和ACLR模型中发现了一系列不同的富集生物学通路。两种小鼠模型均成功预测了至少一项人类研究，累积解释方差超过50%。可转化的DMM主成分揭示了与炎症、细胞信号传导和代谢相关的通路，而可转化的ACLR主成分则代表了免疫功能和其他与骨关节炎相关的细胞通路。

Conclusions

两种小鼠模型在预测无关节病变史的对照组人类研究中的骨关节炎时都更为成功。跨物种、协变量感知的转化方法为旨在人类治疗发现和通路分析的临床前模型选择提供了支持。