综述：早期乳腺癌原发性手术中淋巴结阳性患者降阶梯腋窝手术的当前证据与建议

　　本综述系统探讨了临床淋巴结阳性（cN+）早期乳腺癌患者原发性手术中省略腋窝淋巴结清扫术（ALND）的循证依据。文章强调前哨淋巴结活检（SLNB）和靶向腋窝清扫（TAD）在低淋巴结负荷（1-2枚阳性）患者中的安全性，并基于肿瘤生物学（HR+/HER2-、HER2+、TNBC亚型）和新辅助化疗（NACT）反应提出个体化腋窝管理策略，为临床实践提供重要参考。

　　

引言

近几十年来，腋窝手术的降阶梯演变从腋窝淋巴结清扫术（ALND）向前哨淋巴结活检（SLNB）发展，甚至对部分患者可完全省略腋窝手术。NSABP B-32和米兰试验确立了SLNB在临床淋巴结阴性（cN0）患者中的肿瘤学安全性。其他试验包括IBCSG 23-01、ACOSOG Z0011、AMAROS、OTOASOR、SINODAR ONE和SENOMAC显示，对于有限淋巴结受累患者，单独SLNB与ALND相比腋窝复发率无差异。值得注意的是，这些试验排除了cN+患者，包括那些腋窝淋巴结临床不可触及但超声可疑或活检证实转移的患者。

HER2阳性和三阴性乳腺癌

新辅助化疗（NACT）已成为所有可手术HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）淋巴结阳性患者的标准治疗，其病理完全缓解（pCR）率分别约为65%和50%。pCR或低残留癌负荷与这些患者良好预后相关。NACT支持体内药物敏感性测试，并提供辅助治疗信息，如存在残留疾病时可使用曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）和卡培他滨。更重要的是，NACT可实现降期并提高保乳手术（BCS）率，避免NACT后ALND。此外，早期HER2阳性和TNBC患者若接受原发性SLNB手术，存在淋巴结升期风险。对于部分T1小肿瘤患者，前期手术可能适用，但通常建议术前腋窝超声成像并对任何可疑淋巴结进行活检，以扩大NACT的潜在获益。即使存在1-2枚可疑或活检阳性淋巴结，根据NCCN指南实施原发性SLNB并不合适。我们主张修订NCCN指南，排除这类患者接受原发性SLNB，除非存在NACT禁忌症。

HR阳性和HER2阴性疾病

这类cN+患者的腋窝管理尤为复杂。与HER2阳性和TNBC患者不同，其淋巴结pCR率仅约20%，意味着80%的患者最终需接受ALND。因此，仅为实现腋窝降期而使用NACT并不合理。Oncotype DX已被提议用于指导NACT决策，尤其在绝经后活检证实阳性患者中。然而，研究表明Oncotype DX不能预测NACT获益，也不应用于指导腋窝手术范围。RxPONDER试验结果显示，Oncotype DX可识别淋巴结阳性绝经后患者中那些不能从化疗中获益者，使得NACT对许多此类患者成为次优选择。随着该试验结果，更多cN+患者将接受原发性手术而非NACT，但手术应为ALND还是SLNB仍存争议。

低腋窝负荷患者原发性手术中省略ALND

传统上，ALND是活检证实淋巴结转移患者接受原发性手术的标准治疗。回顾性研究显示，约50%的cN+患者在原发性手术中仅有1-2枚阳性淋巴结，因此可避免ALND的并发症。基于这些数据，NCCN指南建议1-2枚可疑或活检阳性淋巴结患者可接受SLNB。然而，这些数据来自接受原发性ALND的患者。鉴于大量研究关注新辅助背景下SLNB的肿瘤学安全性，缺乏原发性手术患者的前瞻性数据尤为显著。支持该方法的证据来自一项回顾性国家癌症数据库分析，显示有限cN+T1-2乳腺癌患者接受原发性SLNB加区域淋巴结放疗（RNI）或ALND（含或不含RNI）的总生存率相似。但MUTAS试验显示，SLNB在活检证实阳性淋巴结患者接受原发性手术时不可靠，假阴性率（FNR）约30%。SENOMAC试验包括了超声可疑或活检证实阳性的患者，但超声可疑淋巴结仅占SLNB组的13%，仅1.3%活检证实阳性。因此，在此类患者中省略ALND需谨慎。

对活检证实阳性淋巴结进行夹闭并在SLNB时一并切除，即靶向腋窝清扫（TAD），可降低cN+患者NACT后SLNB的FNR。TAD相对于SLNB的额外获益受到质疑，近期数据显示SLNB单独在腋窝复发方面与TAD相当。但TAD可外推用于原发性手术中存在1-2枚可疑淋巴结的患者，以确保阳性淋巴结切除并提高手术精确性。TAXIS试验可行性研究中，定制腋窝手术（TAS）（包括选择性切除前哨淋巴结、可触及可疑淋巴结及靶向淋巴结）的FNR仅2.4%，夹闭淋巴结成功取出率达96.4%。但长期肿瘤学结果需待202年公布。一项韩国回顾性单机构经验报告TAS的10年肿瘤学结果不劣于ALND，但ALND组淋巴水肿发生率显著更高。然而，该研究缺乏靶向淋巴结取出成功率的信息。尽管文献表明TAD在原发性手术中可行且更安全，仍需稳健前瞻性数据。

NCCN指南允许1-2枚活检阳性淋巴结患者接受SLNB，但仍建议超过2枚阳性淋巴结患者完成ALND。这意味着绝大多数患者仍需ALND。另一项评估cN+患者原发性手术TAD的研究是TADEN，该研究还将评估是否减少完成ALND的建议，如在腋窝放疗背景下若发现3枚阳性淋巴结可省略ALND。类似地，SLNB的可行性在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项前瞻性单臂研究中得到评估，显示在HR阳性/HER2阴性癌症、可触及活检证实腋窝转移且超声异常淋巴结不超过3枚的女性中，70%仅有1-2枚阳性前哨淋巴结，可避免ALND。此外，TADPOLE将于今年开始招募，研究通过比较TAD单独与ALND在原发性低容量淋巴结疾病患者中的结果，以省略腋窝放疗。这些试验若成功，将解决cN+患者原发性手术中腋窝降阶梯的争议问题。

评估腋窝淋巴结负荷

ACOSOG Z0011试验的局限之一在于未进行术前腋窝超声用于腋窝淋巴结分期，仅依赖体格检查。然而，转移性淋巴结常不可触及，需通过腋窝超声及后续可疑淋巴结活检识别。因此，ACOSOG Z0011试验纳入的部分患者可能体格检查为cN0，但若接受术前腋窝超声可能为cN+。为此，NCCN指南允许若超声仅见1-2枚可疑淋巴结可行SLNB。临床实践中，腋窝超声是评估腋窝淋巴结状态的重要成像方式，常规用于所有新诊断乳腺癌患者。对常规使用术前腋窝超声的批评在于其导致更高ALND率，因为超声异常淋巴结并非腋窝手术范围的可靠指标。值得注意的是，术前成像识别超过2枚阳性淋巴结时仍推荐ALND。

体格检查和术前成像缺乏评估腋窝疾病负荷的准确性。超声在cN0患者中诊断腋窝淋巴结转移的准确性介于26-87%，结合超声引导针吸活检可提高敏感性。研究报道，超声或MRI识别超过1枚异常淋巴结的患者相比仅1枚异常者，最终病理超过3枚阳性淋巴结的可能性更高。一项荟萃分析发现，约三分之二术前成像仅1枚可疑淋巴结的患者最终病理有1-2枚转移淋巴结，因此被ALND过度治疗。术前成像异常淋巴结数量与腋窝淋巴结负荷的相关性在PET/CT识别2枚及以上异常淋巴结时最强。但我们不主张常规使用PET/CT用于早期乳腺癌分期。此外，大肿瘤和小叶组织学预示更高淋巴结分期，腋窝手术降阶梯可能并非适用于所有早期cN+乳腺癌原发性手术病例。

放射科医生也面临区分2枚和3枚受累淋巴结的困难，造成cN+患者原发性手术应接受SLNB还是ALND的困境。以1枚可疑淋巴结为截断值，预测腋窝淋巴结负荷的敏感性和特异性分别为66%和73%。此外，MUTAS试验发现，超声仅单枚可疑淋巴结的cN+患者中SLNB的FNR降至15%。因此，我们建议修订NCCN指南，支持仅1枚可疑或活检证实阳性淋巴结患者在原发性手术时降阶梯腋窝手术，以满足省略ALND的标准。

推荐建议

我们推荐所有新诊断乳腺癌患者接受术前腋窝超声分期。应对异常或可疑腋窝淋巴结进行针吸活检。所有cN+腋窝患者应进行CT分期以评估腋窝淋巴结负荷并排除远处转移。对于HER2阳性或TNBC患者，阳性腋窝淋巴结活检将分流患者至NACT，随后根据反应降阶梯腋窝管理。除非存在NACT禁忌症，否则不应进行原发性手术。

相反，HR阳性和HER2阴性乳腺癌cN+患者的腋窝管理取决于其绝经状态和超声腋窝淋巴结负荷。在绝经后患者中，若仅单枚异常或可疑淋巴结经针吸活检证实阳性，我们建议夹闭该孤立淋巴结后按NCCN指南行原发性SLNB手术并切除标记淋巴结。若需乳腺肿瘤降期以方便BCS，或手术因等待遗传测试结果或考虑重建选项而延迟，应给予NACT，尤其对于绝经前患者。若NACT不会改变乳腺手术范围，绝经前患者也可通过原发性TAD管理。仅为实现腋窝降期的NACT不应适用于这些患者。然而，若术前超声显示多个异常腋窝淋巴结，广泛淋巴结受累概率高，这些患者应相应接受NACT。对于术前成像显示2枚异常淋巴结的绝经后患者，若考虑原发性手术，ALND可能合理，以便Oncotype DX指导辅助化疗决策。接受原发性TAD手术患者可考虑术中冰冻切片以避免二次完成ALND手术。所有cN+患者接受原发性TAD而非ALND时应接受腋窝放疗。

结论

存在一部分cN+患者接受原发性手术时可进行SLNB或TAD。术前成像和活检识别阳性淋巴结可能分流HER2阳性和TNBC患者至NACT，但对大多数HR阳性/HER2阴性仅单枚异常淋巴结患者并不代表ALND指征。尽管当前证据表明这可能是一种安全方法，但缺乏前瞻性数据。期待进行中试验的长期结果以在此腋窝治疗降阶梯时代提供共识。我们主张修订NCCN指南，支持对cN+患者原发性手术中外科腋窝分期采取更肿瘤学安全的方法。