黄芪甲苷VI通过Piezo1-VDAC1调控内质网未折叠蛋白反应改善机械应力诱导的心脏重构

　　本研究揭示黄芪甲苷（AS）通过抑制Piezo1-VDAC1互作，调控内质网未折叠蛋白反应（UPR）和线粒体能量代谢，显著改善横主动脉缩窄（TAC）模型的心脏功能与心肌损伤，为机械应力诱导的心脏重构（CR）提供了新型治疗策略。

　　

Highlight

通过多组学整合分析与基因工程动物模型验证，本研究首次揭示机械敏感离子通道Piezo1与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的互作是驱动内质网未折叠蛋白反应（UPR）过度激活的关键机制，为心脏重构提供了新的治疗靶点。

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Mice

所有动物实验方案均经广州中医药大学实验动物中心伦理委员会审批（批准号：GZTCMF-20230097）。过表达Piezo1的转基因小鼠（Piezo1^TG）由Cyagen Biosciences（美国加州）构建。实验采用7-8周龄雄性C57BL/6小鼠，饲养于广州中医药大学动物实验中心，设施保持恒温恒湿环境，所有操作均遵循ARRIVE指南。

Sifting and effect verification of Piezo1 and VDAC1 as a treatment target for Mechanical Stress-Induced Cardiac Remodeling

整合心衰数据集GSE42955与GSE203160后，共包含12例正常心脏样本和20例心衰样本。图1A、1B分别展示批次效应校正前后的基因表达水平与主成分分析（PCA），图1C提供整合数据集的聚类图谱。心衰组中Piezo1表达显著上调（图1D）。内质网应激相关基因与Piezo1表达呈强正相关（图1E）。通过机器学习筛选出VDAC1作为心衰关键标志物（图1F-H），其与Piezo1的互作经分子对接验证（图1I）。蛋白质互作网络显示VDAC1与UPR核心蛋白（如BiP、PERK、IRE1α）密切关联（图1J）。

Discussion

本研究通过单细胞测序、生物信息学、机器学习、宏基因组学与基因编辑模型，系统验证了心衰病理损伤的靶点与表型机制，并解析其上游调控网络。通过建立心脏重构小鼠模型与基因修饰细胞体系，结合药理学干预实验，证实黄芪甲苷（AS）可通过抑制Piezo1-VDAC1轴调控内质网结构与功能稳定性，改善能量代谢并抑制过度UPR应激。该发现为天然药物治疗机械应力性心脏重构提供了全新作用机制视角。

Conclusion

体内外实验揭示了一条调控内质网功能的关键轴心：Piezo1通过调控VDAC1转录与内质网通路激活影响UPR活性。靶向抑制VDAC1表达或活性的策略可恢复内质网形态结构稳定性、改善心肌细胞能量代谢并抑制过度UPR应激，为治疗心脏重构提供了潜在治疗策略。