艾沙康唑在儿童侵袭性真菌感染治疗中的临床应用与前景：从药代动力学特点到治疗策略优化

　　本综述系统探讨了新型广谱三唑类抗真菌药艾沙康唑（ISA）在儿童侵袭性真菌感染（IFI）治疗中的突破性进展。文章详细分析了ISA在儿科患者中的药代动力学特性、临床安全性与有效性数据，强调其作为伏立康唑和脂质体两性霉素B的重要替代方案的潜力。作者结合机构临床实践数据，指出治疗药物监测（TDM）对优化儿科剂量方案的关键作用，为儿童IFI个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

章节亮点

儿科侵袭性真菌感染的特殊性

侵袭性真菌感染（IFI）在儿科患者中虽属罕见，却具有显著的发病率和死亡率，特别是在免疫受损儿童中¹⁵。侵袭性念珠菌病是该人群IFI的主要病因，其发病率在新生儿（尤其是早产儿）以及患有癌症或长期住院的儿童中更高。虽然白念珠菌（Candida albicans）仍是全球最常见的菌种，但非白念珠菌菌种的流行率也呈上升趋势。

艾沙康唑

艾沙康唑（ISA）是一种广谱三唑类抗真菌药物，最初被批准用于治疗成人的侵袭性曲霉病（IA）和毛霉病（IM）。其抗菌谱包括曲霉属（Aspergillus）、毛霉目（Mucorales）和念珠菌属（Candida）物种，为伏立康唑和脂质体两性霉素B提供了强效替代方案。美国食品药品监督管理局（FDA）（2023年12月）和欧洲药品管理局（EMA）（2024年8月）均已批准其静脉制剂用于儿科人群。

艾沙康唑在儿童和青少年中的应用

FDA和EMA最近对ISA用于儿童的批准基于两项儿科临床试验。在第一项I期研究中，46名1-18岁的免疫受损儿童接受了ISA治疗，41%出现了药物相关不良反应。由于严重不良事件（如肝酶升高和QT间期延长），五名患者中止了治疗¹。随后的一项II期、开放标签、非对照、多中心研究（NCT03816176）评估了该药在确诊或疑似侵袭性曲霉病或毛霉病儿科患者中的安全性、有效性和药代动力学特征。

安全性数据

ISA在儿科患者中展现出与成人相似的良好安全性。儿科临床试验中常见的不良事件包括胃肠道紊乱、输液反应和肝酶升高，这与成人研究报告的安全性数据一致。在儿科I期研究中，93.5%的患者观察到不良事件，其中41%被认为与ISA相关。这些事件主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛）和肝脏影响（转氨酶升高），但大多为轻度至中度且可逆。值得注意的是，与伏立康唑不同，ISA未观察到明显的视觉或皮肤不良反应，其QT间期缩短的特性也使其成为存在心脏风险因素患者的更安全选择。

有效性

ISA在儿科患者中的有效性与在成人群体中观察到的结果相似，多个病例系列和临床研究报告了积极 outcomes。在上述涉及31名IA或IM儿科患者的II期试验中，治疗结束时观察到约55%的患者获得成功应答，第42天全因死亡率为6.5%，第84天为9.7%。大多数死亡归因于基础疾病而非真菌感染本身。这些发现表明，ISA在治疗儿科侵袭性真菌感染方面具有显著的临床效益。

治疗药物监测

与其他三唑类抗真菌药一样，治疗药物监测（TDM）对于优化儿科患者的ISA治疗似乎必不可少，因为与成人相比，不同年龄组的药代动力学变异性更高。虽然ISA在成人中呈现线性药代动力学，但儿科研究表明，儿童（尤其是体重低于35 kg者）的药物清除可能更快，导致血浆药物浓度达不到治疗水平。在这些患者中，可能需要更高或更频繁的给药才能达到有效的药物暴露量。因此，TDM对于确保治疗效果和最小化毒性风险至关重要，特别是在危重患儿或存在药物相互作用的情况下。

本中心的经验

我们在巴塞罗那（西班牙加泰罗尼亚）的一家三级医疗转诊中心——Vall d’Hebron巴塞罗那医院园区儿童医院进行了一项回顾性观察研究。在研究期间，15名患者因疑似真菌感染接受了ISA治疗。中位年龄（四分位距[IQR]）为13（6-14）岁。分别有5名和3名患者被诊断为确诊和很可能IFI，曲霉属（Aspergillus spp.）是主要致病病原体（6/8）。ISA被用作一线治疗（3/15）、二线治疗（6/15）或挽救治疗（6/15），总体成功率为60%。我们的经验支持ISA作为儿科患者的一种有效且耐受性良好的抗真菌选择。

艾沙康唑在儿科的未来角色是什么？

ISA作为儿科患者IFI的一线或挽救治疗均具有重要前景。虽然ISA在儿科试验中显示出疗效和安全性，但其在临床实践中的作用尚未完全明确。目前，ISA被推荐作为对常规治疗（如伏立康唑或脂质体两性霉素B）失败或无法耐受的IA或IM儿童患者的二线药物。随着进一步的研究，ISA也可能在联合抗真菌疗法或预防高危患者（如接受造血干细胞移植（HSCT）者）方面找到用武之地。

结论

总之，ISA为管理儿科人群，特别是患有血液系统恶性肿瘤或接受造血干细胞移植后的患者的侵袭性真菌感染，提供了一个有前景的替代方案。其安全性和有效性特征，加上能够使用静脉和口服两种剂型，使ISA成为儿科抗真菌武器库中的多用途工具。然而，由于儿童体内的药代动力学变异性，需要进一步研究以优化给药策略并完善治疗指南。