β-环糊精包封5-氟尿嘧啶提升溶解度并调控青光眼术后成纤维细胞增殖的研究

　　本研究针对5-氟尿嘧啶（5-FU）溶解度和生物利用度低的问题，通过β-环糊精（β-CD）包封技术构建宿主-客体复合物，并采用层层自组装（LBL）技术开发药物递送系统。研究证实碱性条件（pH 9.8）下可形成稳定的1:1包封复合物，显著提升药物溶解度，实现持续药物释放。该体系为青光眼术后抗纤维化治疗提供了新型局部给药策略。

　　

在眼科手术领域，青光眼滤过术后最常见的并发症是手术区域的瘢痕形成，这一过程主要由成纤维细胞过度增殖和细胞外基质沉积引起。为了抑制这一病理过程，临床上常使用抗代谢药物5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-FU）作为辅助治疗手段。然而，5-FU本身存在明显局限性：其水溶性差、生物利用度低，且治疗窗口较窄，为达到有效治疗浓度往往需要大剂量给药，这会带来局部疼痛、灼烧感和瘙痒等不良反应。因此，开发能够提高5-FU溶解度、增强其稳定性并实现可控释放的新型药物递送系统，成为眼科药物治疗领域的重要研究方向。

在这项发表于《RSC Advances》的研究中，由Mónica Machado领衔的研究团队创新性地采用β-环糊精（β-cyclodextrin, β-CD）作为药物载体，通过分子包封技术构建了5-FU/β-CD复合物，并进一步将其整合到层层自组装（Layer-by-Layer, LBL）薄膜中，开发了一种能够控制药物释放的新型给药系统。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过紫外-可见光谱（UV-Vis）分析包合物的形成和溶解度变化；采用差示扫描量热法（DSC）表征包封过程中的热力学性质变化；使用原子力显微镜（AFM）观察复合物的表面形貌和结构特征；通过薄层色谱（TLC）验证包合效果；利用Job曲线法确定主客体分子的化学计量比；最后采用LBL技术构建药物递送薄膜并研究其释放动力学。

3.1. Best conditions for the complexation of β-CD/5-FU

研究人员通过光谱学和显微镜方法在不同pH条件（4.3、7.1和9.8）下寻找β-CD/5-FU复合物的最佳形成条件。结果表明，在碱性条件（pH 9.8）下，5-FU能够最有效地被包封到β-CD的空腔中。

3.2. DSC characterization

热分析显示，在pH 9.8条件下，复合物在245°C出现弱放热峰，表明5-FU完全占据了β-CD空腔，所有水分子都被置换出来，形成了稳定的无水晶型结构。5-FU特征性熔融峰（280°C）的消失进一步证实了包封的成功。

3.3. UV-Vis spectroscopy characterization

紫外-可见光谱分析表明，在pH 7.1和9.8条件下，随着β-CD浓度的增加，5-FU的吸光度强度显著提高，表明其溶解度得到增强。而在pH 4.3条件下未观察到明显的溶解度改善。

3.4. Stoichiometry studies

通过Job曲线法确定β-CD与5-FU以1:1的摩尔比形成稳定的包合复合物，这一化学计量比为后续药物递送系统的设计提供了重要依据。

4. TLC characterization

薄层色谱结果显示，在pH 9.8条件下，β-CD:5-FU复合物与游离β-CD表现出相同的保留行为（停留在起点线），而在其他pH条件下复合物则发生迁移，这证实了在碱性条件下形成了稳定的包合结构。

4.1. Stability of β-CD:5-FU complex

4.1.1. Effect of light

光稳定性实验表明，pH 9.8缓冲液中的复合物在自然光、黑暗和紫外光（365 nm）条件下均能保持105小时的稳定性，而其他pH条件下的复合物仅能维持57小时的稳定性。

4.1.2. Effect of temperature

温度稳定性测试显示，pH 9.8的复合物溶液在20-100°C的温度范围内保持稳定，而pH 4.3和7.1的复合物在温度超过60°C时即开始分解，这验证了DSC的观察结果。

4.1.3. AFM characterization

原子力显微镜图像显示，pH 9.8条件下的复合物能够在高取向热解石墨（HOPG）基底上形成均匀致密的分子层，这种有序排列的结构特征使其适合构建可靠高效的纳米结构药物递送薄膜。

4.1.4. Drug delivery system

研究人员成功制备了由4个PBAE/β-CD:5-FU双层组成的纳米结构薄膜，紫外-可见光谱监测显示每增加一个双层，吸光度强度呈线性增加，表明各层以可控方式均匀吸附。

4.1.5. Drug release kinetics

药物释放动力学研究表明，LBL薄膜中的5-FU在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中呈现双相释放模式：初始阶段的快速释放（可能来自表面吸附的药物）和后续的持续释放阶段（来自包封在β-CD空腔中的药物）。整个释放过程持续约110分钟，表明该系统能够实现药物的可控释放。

研究结论表明，通过β-CD包封技术显著提高了5-FU的溶解度和稳定性，特别是在pH 9.8条件下形成的1:1包合复合物表现出最优的性能。将该复合物整合到LBL药物递送系统中，能够实现5-FU的可控释放，这为青光眼术后抗纤维化治疗提供了一种新的局部给药策略。这种基于主客体化学的药物递送平台不仅能够改善药物的理化性质，还能实现药物的持续释放，减少给药频率，提高患者依从性，具有重要的临床应用前景。