基于渗透增强技术的口服ARV-825纳米混悬剂开发及其在胶质母细胞瘤治疗中的应用研究

　　本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗中PROTACs类药物口服生物利用度低的难题，开发了搭载渗透增强剂SNAC的ARV-825纳米混悬剂(A-NS)。通过双离心纳米研磨技术成功制备出粒径约204 nm的稳定体系，PBPK模型预测其口服生物利用度从6%显著提升至87%。实验证实该制剂能有效降解BRD4蛋白，诱导凋亡通路激活，并对替莫唑胺(TMZ)耐药细胞株产生显著杀伤效果（3D肿瘤球破坏能力提升3-5倍），为PROTACs口服治疗GBM提供了创新解决方案。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为一种侵袭性脑肿瘤，预后极差且亟需创新治疗策略。蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术代表者ARV-825是一种BRD4异双功能降解剂，虽能实现靶向蛋白降解，却受限于水溶性差、分子量高和渗透性不足等问题，导致口服生物利用度低下。本研究通过双离心纳米研磨技术，采用十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮及渗透增强剂SNAC作为共稳定剂，成功开发了ARV-825纳米混悬剂(A-NS)。该制剂粒径约204 nm，显著提升药物溶解度和溶出特性。基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测显示，其口服生物利用度从原药的6%大幅提升至87%。体外实验证实，A-NS对替莫唑胺(TMZ)敏感及耐药GBM细胞系均表现出增强的细胞毒性，Western blot分析验证了有效的BRD4降解作用。RNA测序分析揭示凋亡相关通路激活及癌基因抑制的分子机制。3D肿瘤球实验表明，A-NS对TMZ敏感和耐药细胞的肿瘤球破坏能力分别提升约5倍和3倍。该口服递送系统成功克服了PROTAC药物的生物药剂学限制，尤其在TMZ耐药细胞中展现显著疗效，为GBM治疗提供了新途径，其转化潜力仍需进一步体内实验验证。