急性肾损伤期间持续使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）对肾功能恢复的预后影响及临床管理策略分析

　　本研究通过回顾性分析揭示，急性肾损伤（AKI）期间持续使用RAAS抑制剂（RAASi）与肾功能短期恢复不良显著相关（非恢复风险比RR=1.727）。主要归因于AKI识别不足（72.9%），强调动态评估风险效益比与提升AKI及时诊断对优化临床决策的重要性。

　　

背景

急性肾损伤（AKI）是住院患者中常见且严重的并发症，其特征是肾功能的突然恶化，在所有住院患者中的发生率约为10-15%，在危重患者中超过50%。AKI与较高的死亡率、更长的住院时间和增加的医疗成本密切相关。幸存者长期面临慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病的更高风险。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）常用于高血压、心血管疾病和肾脏疾病患者。大规模临床试验已充分证明了RAASi的长期益处。在AKI幸存者中，RAASi治疗也被发现可以降低死亡风险，且不增加复发性AKI的风险。然而，由于其对肾内血流动力学的影响，在AKI急性期使用RAASi可能会加剧肾损伤，特别是在急性血容量不足、心力衰竭或败血症的情况下。在危重患者中，AKI期间暴露于RAASi与随后急性肾脏病（AKD）的风险增加相关，但降低了全因死亡率。在门诊CKD和进展性AKI患者中，停用RAASi治疗后观察到肾功能改善。因此，RAASi治疗在AKI中是一把双刃剑，临床医生应始终权衡其死亡率益处与不良肾脏结局风险之间的平衡。尽管关于AKI幸存者重新开始RAASi治疗的比较风险研究日益增多，但在活动性AKI发作期间持续使用RAASi治疗对肾脏和总体结局的影响仍不清楚。

材料与方法

这项回顾性研究在北京大学第一医院进行。筛选了2018年1月1日至2020年12月31日期间的所有成人住院患者，纳入了在住院期间发生AKI且在AKI发作前48小时内处方过RAASi的患者。AKI的定义和分期基于KDIGO肌酐标准，入院24小时内发生的AKI被排除为社区获得性AKI。对于多次住院的患者，仅纳入首次符合条件的住院。

从医院临床数据平台获取院内数据，包括人口统计学数据、入院和出院数据、诊断代码、实验室值、手术资料、处方和医疗记录。基线信息包括人口统计学特征（年龄、性别、体重指数[BMI]）、慢性合并症（糖尿病[DM]、高血压、心力衰竭[HF]、冠心病[CHD]、脑血管疾病、慢性肺病）、实验室检查（血红蛋白[Hb]、白蛋白[Alb]、血清肌酐[SCr]、血清钾、蛋白尿）和血压。慢性合并症根据入院诊断使用国际疾病分类第十版（ICD-10）代码进行识别。实验室值参考入院后记录的首次值。蛋白尿定义为（1）尿蛋白≥1+；或（2）尿白蛋白与肌酐比值（ACR）≥300 mg/g；或（3）24小时尿蛋白定量≥0.15 g。记录住院期间SCr、血清钾和血压的变化。未控制血压定义为收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg。提取AKI前的手术资料，大手术定义为在手术室进行的任何全身麻醉外科手术。可能影响肾功能的药物包括利尿剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、造影剂、质子泵抑制剂、肾毒性抗生素（氨基糖苷类、糖肽类、磺胺类、两性霉素、多粘菌素）和抗肿瘤药物。根据处方确定药物的使用。提取住院信息，包括重症监护室（ICU）入住和住院时间。所有上述数据均从数据平台自动获取。

此外，由两名独立医师根据医疗记录评估AKI病因（肾前性、肾性、肾后性）、AKI发作前的危重疾病（败血症、休克、急性心脏事件）、AKI识别（及时识别、延迟识别、未识别）以及继续和重新开始RAASi的原因。分歧由第三位经验丰富的临床医生解决。急性心脏事件指急性心肌梗死（AMI）、急性心力衰竭、高血压危象和心源性休克。AKI识别定义为有关AKI的记录或治疗调整，例如记录SCr值升高或尿量减少、根据肾功能调整液体疗法和药物以及肾脏科会诊。通过彻底审查医疗记录确定继续和重新开始RAASi的可能原因，如果（1）AKI未得到及时识别；且（2）没有明显的继续使用RAASi的原因，如未控制的高血压、急性心脏事件和AKI后肾功能快速恢复，则认定AKI识别不足是继续使用RAASi的原因。

根据AKI发作后48小时内是否停用RAASi，将患者进一步分为RAASi停用组和继续使用组。重新开始RAASi定义为停用后在出院前新处方RAASi。

主要结局是出院时AKI未恢复，定义为SCr从峰值下降少于25%或出院时依赖透析。次要结局是完全恢复失败和院内死亡率。AKI完全恢复定义为SCr恢复到AKI阈值以下；院内死亡率定义为直至出院的所有原因死亡。

分类变量以频率（百分比）表示，而定量变量以均值（标准化偏差[SD]）或中位数（四分位距[IQR]）表示。使用Student t检验、Wilcoxon秩和检验或卡方检验进行组间比较。缺失数据不进行插补处理。

使用多变量泊松回归评估RAASi持续使用与结局之间的关联。基于临床经验和文献选择预先指定的协变量和混杂因素进行风险调整，包括年龄、性别、慢性合并症数量、基线估算肾小球滤过率（eGFR）、初始AKI分期、AKI前的大手术、AKI前可能影响肾功能的药物以及AKI前的危重疾病。将AKI发作到最后一次SCr测试的持续时间视为肾脏结局的潜在混杂因素，而住院时间则视为死亡率的潜在混杂因素。报告相对风险（RR）和95%置信区间（CI）。对AKI未恢复和院内死亡率进行敏感性分析以评估结果的稳健性：（1）排除停用后重新开始RAASi的RAASi停用者，以消除RAASi重新开始的影响；（2）排除AKI发作48小时后停用RAASi的RAASi继续使用者，以避免延迟停用可能引起的偏倚；（3）排除上述两类人群。

所有分析均使用SPSS软件（SPSS 26.0, SPSS Inc）和R（版本4.3.2）在R studio平台（版本2023.12.0 + 369）内进行，统计检验采用双尾α水平0.05。

结果

人口统计学和临床特征

共有321名在AKI发作前48小时内接受RAASi治疗的患者纳入研究。平均年龄为67.6（±15.5）岁，61.4%为男性。高血压（91.3%）、冠心病（58.9%）和糖尿病（52.6%）是最常见的慢性合并症。入院时SCr中位数为95.4 μmol/L，eGFR为62.0 mL/min/1.73 m2。其中，146名（47.7%）患者在入院时检测出蛋白尿。大约一半的患者（160/321, 49.8%）入院时基线血压未控制；286名患者（89.1%）同时使用了其他抗高血压药物。

大多数患者（87.5%）最初被分类为AKI 1期，9.7%为2期，2.8%为3期。研究人群中，肾前性、肾性和肾后性原因分别占89.0%、29.3%和1.9%。使用可能影响肾功能的药物是AKI的主要风险因素（81.9%），其次是急性心脏事件（36.4%）和大手术（20.2%）。在AKI发作前暴露于可能影响肾功能药物的263名患者中，利尿剂最常见（68.5%），其次是非甾体抗炎药（20.9%）、肾毒性抗生素（14.0%）和造影剂（12.8%）。24.6%的患者在AKI发作时血压未控制，7.8%的患者在AKI后出现新发高钾血症。不到一半的AKI患者（40.5%）得到及时识别，12.1%接受了肾脏科转诊。

AKI发作后RAASi的使用

总共有196名（61.1%）患者在AKI发作后48小时内继续RAASi治疗（RAASi继续使用组），125名（38.9%）患者停用（RAASi停用组）。与RAASi停用组相比，RAASi继续使用组表现为更轻的AKI，且肾前性原因的可能性更小。大手术、使用可能影响肾功能的药物、败血症和休克的比例在RAASi继续使用组中也较低。值得一提的是，与RAASi停用组相比，RAASi继续使用组获得及时识别、肾脏科转诊和SCr监测的可能性更低。此外，RAASi继续使用组的住院时间（15.9天 vs. 22.2天）和从AKI发作到出院前最后一次SCr测试的持续时间（6.0天 vs. 10.0天）更短。

AKI后继续和重新开始RAASi的原因

AKI识别不足被认为是继续使用RAASi的主要原因，有18例（9.1%）延迟识别，125例（63.7%）直至出院仍未识别。此外，31例（15.8%）排除了RAASi作为致病药物。20例（10.2%）被确定有强烈的RAASi使用指征，18例（6.6%）经历了短暂性AKI。

在30名停用RAASi后在出院前中位时间5.7天重新开始RAASi治疗的患者中，血压控制仍然是重新开始的主要原因（16例，53.3%），其次是AKI恢复（9例，30.0%）、心脏保护作用（8例，26.7%）和长期肾脏保护（2例，6.7%）。

RAASi持续使用与结局的关联

在中位9.2天的随访期间，RAASi继续使用组和停用组的未恢复率分别为58.6%和29.6%。在未调整模型中，RAASi持续使用与出院时未恢复风险增加相关（RR 1.982；95% CI 1.383, 2.908）。调整潜在混杂因素后，这种关联仍然显著（RR, 1.727；95% CI 1.179, 2.588）。敏感性分析显示关联保持一致。类似地，调整后RAASi持续使用也与AKI完全恢复失败的风险增加相关（RR, 1.427；95% CI 1.062, 1.938）。

RAASi继续使用组的院内死亡率为4.1%（8例），RAASi停用组为9.6%（12例）。在未调整模型（RR 0.401；95% CI 0.159, 1.010）和调整模型（RR 0.463；95% CI 0.181, 1.184）中，RAASi持续使用与院内死亡率之间的关联均无统计学意义。所有敏感性分析均显示一致的关联。

讨论

在这项回顾性研究中，发现AKI发作后继续RAASi治疗很常见（61.1%），其中AKI识别不足是主要原因。继续使用RAASi与出院时AKI未恢复的风险增加相关。

RAASi通常被认为是AKI的致病药物，因为担心其改变肾血流动力学。因此，KDIGO实践指南建议在AKI急性期停用RAASi。尽管数据有限，但在AKI发作期间继续使用RAASi在临床实践中并不罕见。本研究中发现继续使用RAASi与较差的短期肾功能恢复相关并不令人惊讶，因为RAASi可引起出球小动脉扩张，导致肾小球滤过减少。一项对19,074名危重AKI患者的研究也报告了类似发现，即RAASi治疗与AKI发作7天后急性肾脏病（AKD）风险增加相关。尽管可能存在限制肾功能恢复的风险，但也观察到了对生存的保护作用。在本研究中，尽管鉴于事件数量有限，统计学上不显著，但观察到RAASi继续使用组的院内死亡率有降低的趋势。因此，在AKI急性期应仔细评估RAASi治疗的风险和益处。除了可能降低死亡率外，RAASi治疗的肾脏保护作用已在恶性高血压或高血压危象引起的AKI中得到证实，因为它可以抑制过度激活的RAAS系统，避免广泛的器官损伤，并保护肾功能；在AMI患者中也观察到了心脏保护作用，不良心血管事件的发生率较低。在这些情况下，在密切监测下继续使用RAASi可能是最佳治疗。相反，在AKI期间继续使用RAASi的潜在风险包括高钾血症、低血压和肾功能恶化，这是由于RAASi减少醛固酮产生和钾排泄、降低血压和影响肾内血流动力学的机制。在由肾灌注不足引起或伴有高钾血症的AKI中，及时停用RAASi，连同血流动力学支持或降钾治疗，可能会防止进一步损伤，导致肾功能快速恢复并预防致命性紧急情况。因此，是否停用RAASi从来不是一个简单的“是或否”的问题，应始终仔细评估风险效益，以实现个体的优化管理。

与短期预后不同，RAASi在降低AKI幸存者长期死亡率方面的益处已得到明确证明。在一项涉及96,983名存活下来的2期或3期AKI患者的研究中，出院时使用RAASi治疗与1年随访期间生存率改善相关，且未增加复发性AKI的风险。一项针对住院AKI患者的前瞻性研究也发现，出院后3个月使用RAASi在中位4.9年的随访期间降低了全因死亡率风险（HR 0.62 [0.46–0.84]），且未增加复发性AKI的风险（HR 0.88 [0.69–1.13]）。此外，与继续使用RAASi的患者相比，AKI发作后停用治疗的既往RAASi使用者的2年死亡率风险增加（HR 1.27 [1.15–1.41]），并且后续AKI风险无差异。因此，建议在AKI后启动或重新开始RAASi治疗，尽管时机尚不明确。在本研究中，近四分之一的RAASi停用者在AKI发作后中位5.7天重新开始RAASi，未控制的高血压和肾脏恢复是主要原因。需要进一步的研究来确定AKI发作后使用RAASi的理想时机和指征。

及时识别AKI是进行适当管理的前提。在发达国家或发展中国家，AKI识别不足都很突出，导致预后不良。大约十年前在中国进行的一项全国性横断面研究发现，AKI的识别不足率为78.8%（74.2%未识别，4.6%延迟识别）。在本研究中，尽管情况有所改善，但识别率仍然很低，尤其是在继续使用RAASi的患者中。鉴于大多数患者缺乏强烈的RAASi使用指征，可以合理地推测，RAASi没有被停用是因为临床医生没有识别出AKI的发生。一项多中心研究也发现，未被识别的AKI患者停用RAASi的间隔时间更长，肾脏科会诊率更低，30天死亡率更高。因此，及时识别是改善预后的关键，未来可通过利用临床决策系统和自动警报来实现。

本研究也有几个局限性。首先，作为一项样本量有限的单中心研究，结果可能不适用于其他环境。其次，这项回顾性观察性研究无法确定因果关系。第三，由于死亡事件有限，本研究可能无法为RAASi持续使用与AKI患者院内死亡率之间的关联提供有力证据，这需要进一步调查。第四，值得指出的是，基于每日病程记录需要评估的数据可能会被错误估计，包括继续和重新开始RAASi治疗的可能原因以及AKI的识别，因为临床医生在繁忙的日常工作中可能并不总是准确记录他们的行动或思维过程。第五，由于缺乏出院后的数据，无法评估长期结局。

结论

AKI识别不足是普遍现象，可能是AKI发作后未停用RAASi的主要原因。继续使用RAASi与出院时AKI未恢复的风险增加相关。应改进AKI的及时识别，并且需要动态评估RAASi使用的风险效益比，以实现优化管理。