急性肾损伤住院患者持续使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的临床结局及影响因素回顾性研究

　　本研究通过回顾性分析发现，急性肾损伤（AKI）住院患者中RAAS抑制剂（RAASi）的持续使用率高达61.1%，其主要原因为AKI识别不足。持续用药显著增加肾功能未恢复风险（RR 1.727），虽与院内死亡率无显著关联，但凸显动态评估风险效益比与提升AKI识别率的重要性。

　　

研究背景

急性肾损伤（AKI）是住院患者中常见且严重的并发症，以肾功能突然恶化为特征，其在全体住院患者中的发生率约为10-15%，在危重患者中超过50%。AKI与较高的死亡率、更长的住院时间和增加的医疗成本密切相关。幸存者长期面临慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病的更高风险。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）常用于高血压、心血管疾病和肾脏病患者。大规模临床试验已充分证明其长期获益。在AKI幸存者中，RAASi治疗也被发现可降低死亡风险且不增加复发性AKI风险。然而，由于其影响肾内血流动力学，在AKI急性期使用RAASi可能加剧肾损伤，尤其在合并急性血容量不足、心力衰竭或脓毒症时。在危重患者中，AKI期间暴露于RAASi与后续急性肾脏病（AKD）风险增加相关，但全因死亡率降低。在门诊CKD和进展性AKI患者中，停用RAASi后观察到肾功能改善。因此，RAASi治疗在AKI中是一把双刃剑，临床医生需始终权衡其死亡率获益与不良肾脏结局风险。尽管关于AKI幸存者重启RAASi的比较风险研究日益增多，但在活动性AKI发作期间继续RAASi治疗对肾脏及总体结局的影响仍不明确。

材料与方法

研究人群

这项回顾性研究在北京大学第一医院进行。筛选了2018年1月1日至2020年12月31日期间的所有成人住院患者，纳入了在住院期间发生AKI且在AKI发生前48小时内处方过RAASi的患者。AKI根据KDIGO肌酐标准定义和分期，并将入院24小时内发生的AKI排除（视为社区获得性AKI）。对于多次住院的患者，仅纳入首次符合条件的住院。

数据收集

院内数据，包括人口统计学数据、入院和出院数据、诊断代码、实验室值、手术记录、处方和病历，均从机构临床数据平台获取。

基线信息包括人口统计学特征（年龄、性别、体重指数[BMI]）、慢性合并症（糖尿病[DM]、高血压、心力衰竭[HF]、冠心病[CHD]、脑血管疾病、慢性肺病）、实验室检查（血红蛋白[Hb]、白蛋白[Alb]、血清肌酐[SCr]、血钾、蛋白尿）和血压。慢性合并症根据入院诊断使用国际疾病分类第十版（ICD-10）代码识别。实验室值参考入院后记录的首次值。蛋白尿定义为（1）尿蛋白≥1+；或（2）尿白蛋白与肌酐比值（ACR）≥300 mg/g；或（3）24小时尿蛋白定量≥0.15 g。记录住院期间SCr、血钾和血压的变化。未控制血压定义为收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg。提取AKI前的手术记录，大手术定义为任何在手术室进行的全身麻醉外科手术。可能影响肾功能的药物包括利尿剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、造影剂、质子泵抑制剂、肾毒性抗生素（氨基糖苷类、糖肽类、磺胺类、两性霉素、多粘菌素）和抗肿瘤药物。药物使用根据处方确定。还提取了住院信息，包括重症监护室（ICU）入住和住院时间长度。以上数据均自动从数据平台获取。

此外，AKI病因（肾前性、肾性、肾后性）、AKI发生前的危重疾病（脓毒症、休克、急性心脏事件）、AKI识别（及时识别、延迟识别、未识别）以及继续和重启RAASi的原因由两名独立医师根据病历进行评估。分歧由第三位经验丰富的临床医生解决。急性心脏事件指急性心肌梗死（AMI）、急性心力衰竭、高血压危象和心源性休克。AKI识别定义为有关AKI的记录或治疗调整，例如记录SCr值升高或尿量减少、根据肾功能调整液体疗法和药物，以及肾内科会诊。通过彻底审查病历确定继续和重启RAASi的可能原因，如果（1）AKI未被及时识别；且（2）没有明显的继续使用RAASi的原因（如未控制的高血压、急性心脏事件和AKI后肾功能快速恢复），则认定AKI识别不足是继续RAASi的原因。

RAASi使用

根据AKI发生后48小时内是否停用RAASi，将患者进一步分为RAASi停用组和继续组。RAASi重启定义为停用后在出院前新处方RAASi。

临床结局

主要结局是出院时AKI未恢复，定义为SCr从峰值下降不足25%或出院时依赖透析。次要结局是完全恢复失败和院内死亡率。AKI完全恢复定义为SCr回落至AKI阈值以下；院内死亡率定义为直至出院的所有原因死亡。

统计分析

分类变量以频数（百分比）表示，定量变量以均值（标准差[SD]）或中位数（四分位距[IQR]）表示。使用Student t检验、Wilcoxon秩和检验或卡方检验进行组间比较。缺失数据未进行插补处理。

使用多变量泊松回归评估RAASi继续使用与结局的关联。基于临床经验和文献选择预先设定的协变量和混杂因素进行调整，包括年龄、性别、慢性合并症数量、基线估算肾小球滤过率（eGFR）、初始AKI分期、AKI前大手术、AKI前可能影响肾功能的药物使用以及AKI前的危重疾病。将AKI发生至最后一次SCr检测的时间间隔视为肾脏结局的潜在混杂因素，将住院时间长度视为死亡率的潜在混杂因素。报告相对风险（RR）和95%置信区间（CI）。对AKI未恢复和院内死亡率进行了敏感性分析以评估结果的稳健性：（1）排除停用后重启RAASi的停用组患者，以消除RAASi重新启用的影响；（2）排除AKI发生后48小时后才停用RAASi的继续组患者，以避免延迟停用可能引起的偏倚；（3）排除上述两类人群。

结果

人口统计学和临床特征

共321例在AKI发生前48小时内接受RAASi治疗的患者纳入研究。平均年龄为67.6（±15.5）岁，61.4%为男性。高血压（91.3%）、冠心病（58.9%）和糖尿病（52.6%）是最常见的慢性合并症。入院时SCr中位数为95.4 μmol/L，eGFR为62.0 mL/min/1.73 m²。其中，146例（47.7%）患者在入院时检测出蛋白尿。约半数患者（160/321, 49.8%）入院时基线血压未控制；286例患者（89.1%）合并使用了其他抗高血压药物。

大多数患者（87.5%）初始被归类为AKI 1期，分别为9.7%为2期和2.8%为3期。研究人群中，肾前性、肾性和肾后性原因分别占89.0%、29.3%和1.9%。使用可能影响肾功能的药物是AKI的主要风险因素（81.9%），其次是急性心脏事件（36.4%）和大手术（20.2%）。在263例AKI发生前暴露于可能影响肾功能药物的患者中，利尿剂最常见（68.5%），其次是非甾体抗炎药（20.9%）、肾毒性抗生素（14.0%）和造影剂（12.8%）。24.6%的患者在AKI发生时血压未控制，7.8%的患者在AKI后出现新发高钾血症。不到一半的AKI患者（40.5%）得到及时识别，12.1%接受了肾脏专科转诊。

AKI发生后RAASi的使用情况

总计，196例（61.1%）患者在AKI发生后48小时内继续RAASi治疗（RAASi继续组），125例（38.9%）患者停用（RAASi停用组）。与停用组相比，继续组患者AKI程度更轻，且为肾前性的可能性更低。继续组中大手术、使用可能影响肾功能的药物、脓毒症和休克的比例也较低。值得一提的是，与停用组相比，继续组患者获得及时识别、肾脏专科转诊和SCr监测的可能性更低。此外，继续组患者的住院时间（15.9天 vs 22.2天）和从AKI发生至出院前最后一次SCr检测的时间间隔（6.0天 vs 10.0天）更短。

AKI后继续和重启RAASi的原因

AKI识别不足被认为是继续RAASi的主要原因，有18例（9.1%）延迟识别，125例（63.7%）直至出院仍未识别。此外，31例（15.8%）排除了RAASi作为致病药物。20例（10.2%）被确定有强烈的RAASi使用指征，18例（6.6%）经历了短暂性AKI。

在30例停用后于出院前中位时间5.7天重启RAASi治疗的停用组患者中，血压控制仍然是重启的主要原因（16例，53.3%），其次是AKI恢复（9例，30.0%）、心脏保护作用（8例，26.7%）和长期肾脏保护（2例，6.7%）。

RAASi继续使用与结局的关联

在中位9.2天的随访期间，继续组和停用组的AKI未恢复率分别为58.6%和29.6%。在未调整模型中，继续使用RAASi与出院时未恢复风险增加相关（RR 1.982；95% CI 1.383, 2.908）。调整潜在混杂因素后，这种关联仍然显著（RR, 1.727；95% CI 1.179, 2.588）。敏感性分析显示关联保持一致。类似地，调整后RAASi继续使用也与AKI完全恢复失败风险增加相关（RR, 1.427；95% CI 1.062, 1.938）。

继续组和停用组的院内死亡率分别为4.1%（8例）和9.6%（12例）。在未调整模型（RR 0.401；95% CI 0.159, 1.010）和调整模型（RR 0.463；95% CI 0.181, 1.184）中，RAASi继续使用与院内死亡率之间的关联均无统计学意义。所有敏感性分析均显示一致的关联。

讨论

本回顾性研究发现，AKI发生后继续RAASi治疗很常见（61.1%），AKI识别不足是主要原因。继续使用RAASi与出院时AKI未恢复风险增加相关。

RAASi通常被认为是AKI的致病药物，因为担心其改变肾脏血流动力学。因此，KDIGO实践指南建议在AKI急性期停用RAASi。尽管数据有限，但在AKI发作期间继续使用RAASi在临床实践中并不罕见。本研究中发现继续使用RAASi与较差的短期肾脏恢复相关并不令人惊讶，因为RAASi可引起出球小动脉扩张，导致肾小球滤过减少。一项对19074名AKI危重患者的研究也报告了类似发现，RAASi治疗与AKI发生7天后急性肾脏病（AKD）风险增加相关。尽管存在肾功能恢复受限的可能风险，但也观察到了对生存的保护作用。因此，在AKI急性期应仔细评估RAASi治疗的风险和获益。除了可能降低死亡率外，RAASi治疗在恶性高血压或高血压危象引起的AKI中被证明具有肾脏保护作用，因其可以抑制过度激活的RAAS系统，避免广泛的器官损伤并保护肾功能；在AMI患者中观察到心脏保护作用，不良心血管事件发生率较低。在这些情况下，在密切监测下继续使用RAASi可能是最佳治疗。相反，在AKI期间继续使用RAASi的潜在风险包括高钾血症、低血压和肾功能恶化，因其机制包括减少醛固酮产生和钾排泄、降低血压和影响肾内血流动力学。在由肾脏灌注不足引起或合并高钾血症的AKI中，及时停用RAASi，辅以血流动力学支持或降钾治疗，可能防止进一步损伤，导致肾功能快速恢复并预防致命性急症。因此，是否停用RAASi从来不是一个简单的“是或否”问题，应始终仔细评估风险效益比，以实现个体化最佳管理。

与短期预后不同，RAASi对降低AKI幸存者长期死亡率的获益已得到明确证实。在一项对96983名存活下来的2期或3期AKI患者的研究中，出院时使用RAASi治疗与1年随访期间生存率改善相关，且未增加复发性AKI风险。一项针对AKI住院患者的前瞻性研究也发现，出院后3个月使用RAASi在中位4.9年的随访期间降低了全因死亡率风险（HR 0.62 [0.46–0.84]），且未增加复发性AKI风险（HR 0.88 [0.69–1.13]）。此外，与继续使用RAASi的患者相比，AKI发作后停用治疗的既往RAASi使用者的2年死亡风险增加（HR 1.27 [1.15–1.41]），后续AKI风险无差异。因此，建议在AKI后启动或重启RAASi，尽管重启时机尚不明确。在本研究中，近四分之一的停用组患者在中位AKI发生后5.7天重启了RAASi，未控制的高血压和肾脏恢复是主要原因。需要进一步研究来确定AKI发作后使用RAASi的理想时机和指征。

及时识别AKI是进行适当管理的前提。在发达国家或发展中国家，AKI识别不足都很突出，导致不良结局。十年前在中国进行的一项全国性横断面研究发现，AKI的识别不足率为78.8%（74.2%未识别，4.6%延迟识别）。在本研究中，尽管情况有所改善，但识别率仍然很低，尤其是在继续使用RAASi的患者中。鉴于大多数患者缺乏强烈的RAASi使用指征，可以合理推测，RAASi未被停用是因为临床医生未识别出AKI的发生。一项多中心研究也发现，未被识别的AKI患者停用RAASi的时间间隔更长，肾脏专科咨询率更低，30天死亡率更高。因此，及时识别是改善预后的关键，未来可通过利用临床决策系统和自动警报来实现。

结论

AKI识别不足是普遍现象，可能是AKI发生后未停用RAASi的主要原因。继续使用RAASi与出院时AKI未恢复风险增加相关。应改进AKI的及时识别，并且需要动态评估RAASi使用的风险效益比以实现最佳管理。