整合代谢组学与离子组学揭示顺铂诱导小鼠多器官毒性的分子机制与潜在干预靶点

　　本综述通过整合代谢组学（GC-MS）与离子组学（ICP-MS）技术，系统解析了顺铂（Cisplatin）诱导小鼠多器官（心、肝、脾、肺、肾、脑皮质、海马体等）毒性反应的分子机制，揭示了氨基酸代谢紊乱、能量代谢障碍及金属离子（如Ag、Cu、Zn、Pt）稳态失衡的关键作用，为临床减轻化疗毒性提供了新视角和潜在干预策略。

　　

引言

顺铂（Cisplatin, CDDP）是一种广泛应用于多种实体瘤治疗的铂类化疗药物，通过形成DNA加合物、诱导细胞凋亡和氧化应激发挥抗癌作用。然而，其临床应用受到严重多器官毒性（如肾毒性、神经毒性、肝毒性等）的限制。目前，顺铂诱导器官毒性的机制尚未完全阐明，缺乏有效的早期诊断和预防策略。整合代谢组学（Metabolomics）和离子组学（Ionomics）分析可为系统性解析顺铂毒性提供全面视角。

材料与方法

研究采用雄性C57BL/6J小鼠，随机分为对照组和顺铂处理组（2 mg/kg/天，腹腔注射，持续14天）。采集血清、心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、脑皮质、海马体、棕色脂肪等组织样本，通过气相色谱-质谱（GC-MS）分析代谢物变化，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测35种元素浓度，并结合组织病理学（H&E染色）评估器官损伤。数据采用正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）、t-SNE降维和Spearman相关性分析进行统计处理。

结果

临床参数与组织病理学

顺铂处理组小鼠体重从第5天起显著下降（P < 0.0001）。H&E染色显示多器官病理改变：心脏右心室壁变薄，肝脏水肿和静脉充血，脾脏白髓减少和色素沉积，肺肺泡扩张和血管周围水肿，肾皮质肾小管上皮细胞变性和蛋白管型，脑皮质神经元皱缩和深染。

代谢组学分析

OPLS-DA模型显示对照组与处理组代谢谱显著分离（R2Y > 0.9, Q2 > 0.5）。共鉴定出58种差异代谢物，包括L-苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸和L-赖氨酸等氨基酸在多数器官中一致性下调。代谢通路富集分析揭示9条关键通路受影响，包括苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、精氨酸生物合成、丙氨酸/天冬氨酸/谷氨酸代谢、一碳池叶酸代谢、谷胱甘肽代谢、泛酸和CoA生物合成、β-丙氨酸代谢、苯丙氨酸代谢、乙醛酸和二羧酸代谢。海马体和棕色脂肪中部分氨基酸（如L-苏氨酸、L-赖氨酸）显著上调，可能与器官特异性代偿反应相关。

离子组学分析

顺铂处理后，铂（Pt）在肝脏中积累最显著（变化倍数15,447），其次为肾脏、肺、脾脏、心脏、棕色脂肪、皮质和海马体。多器官中银（Ag）浓度显著升高，而铜（Cu）、锌（Zn）、磷（P）、砷（As）、锆（Zr）等元素浓度普遍下降。相关性网络显示Ag与海马体氨基酸（如L-丙氨酸、L-亮氨酸）呈正相关，而Pt与肾中L-丙氨酸负相关。元素分布t-SNE分析显示血液和棕色脂肪离子谱与其他器官显著分离。

代谢物-离子相关性

肾脏中L-丙氨酸与Cu、Mg正相关（r > 0.8），与Ag、Pt负相关；海马体中Ag与多种氨基酸（L-丙氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸等）正相关，提示金属离子累积与代谢紊乱存在协同作用。

讨论

顺铂毒性机制涉及离子稳态失衡、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症反应。铂积累通过结合硫醇基团抑制抗氧化酶（如Cu/Zn-SOD）活性，加剧氧化损伤。氨基酸代谢紊乱（如苏氨酸、甘氨酸、丝氨酸下调）影响一碳代谢、神经递质平衡和抗氧化防御。器官特异性代谢响应（如海马体氨基酸上调）可能反映适应性代偿。银积累与炎症介质（如NF-κB）上调及金属硫蛋白（MTs）诱导相关，进一步干扰代谢酶功能。磷 depletion 可能 impair ATP合成和免疫细胞功能。环境毒素（As、Tl）的扰动可能协同增强顺铂毒性。

结论

本研究通过整合代谢组学与离子组学，揭示了顺铂诱导多器官毒性的系统性代谢和元素失调，明确了氨基酸代谢通路和金属离子（如Ag、Cu、Zn、Pt）稳态的关键作用。未来需结合多组学数据和机器学习方法深入解析器官特异性机制，为开发靶向干预策略（如补充关键代谢物或调控元素平衡）提供依据。

局限性与展望

研究未检测肾功能（如血尿素氮、肌酐）和肝酶（如ALT、AST）等生化指标，且GC-MS技术覆盖代物范围有限。后续工作应整合转录组学和蛋白组学，并扩大样本量以验证潜在生物标志物。