血液恶性肿瘤III期临床试验中种族与民族数据的报告与代表性分析

　　本综述系统评估了非霍奇金淋巴瘤（NHL）、白血病及多发性骨髓瘤（MM）III期临床试验中种族与民族数据的报告现状及人群代表性。研究揭示尽管政策推动多年，非白人群体及西班牙裔/拉丁裔（Hispanic/Latino）在试验中的代表性仍显著低于真实世界流行病学数据（SEER数据库）。文章强调需创新招募策略并利用真实世界数据（RWD）优化受试者多样性，以提升临床试验结果的普适性与公平性。

　　

背景

种族与民族差异在癌症发病率、死亡率和生存率中持续存在，这些差异由遗传、行为、环境及社会经济地位等多因素共同塑造。确保临床试验纳入具有不同人口学特征的参与者，对减少偏倚和保障药物对所有使用人群的安全性与有效性至关重要。然而，癌症临床试验历来以白人男性为中心，且至今仍未能准确反映不同种族与民族群体的疾病流行情况。2024年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布《多样性行动计划指南》，旨在加强美国及全球范围内临床试验中对代表性不足人群的纳入，以增强证据的普适性。在此背景下，本研究聚焦于全球及美国最常见的特定部位血液恶性肿瘤——非霍奇金淋巴瘤（NHL）、白血病和多发性骨髓瘤（MM），对当代临床试验中种族与民族数据的报告及代表性进行全面评估。

材料与方法

研究通过检索ClinicalTrials.gov数据库，筛选出针对NHL、白血病和MM的III期临床试验。纳入标准包括：已发布结果、主要完成日期在2017年至2021年之间（截至2024年7月24日）、并至少有一个美国试验点。收集的数据包括试验起止日期、地理位置、样本量以及试验参与者的种族和民族信息。种族类别依据美国FDA要求的最低选项进行归类，包括白人、亚洲人、黑人或非裔美国人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民以及其他/未知/多种族。民族类别包括西班牙裔/拉丁裔、非西班牙裔/拉丁裔以及未报告/未知。为分析时间趋势，试验按开始日期分为三个时期：2013年之前、2013–2015年以及2016年及以后。同时，利用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）22注册数据库评估美国癌症人群中的种族和民族分布，该数据库覆盖约50%的美国人口。

结果

共纳入119项试验的53,821名参与者。种族和民族数据的报告率分别为95.8%和81.5%。具体而言，NHL、白血病和MM试验的种族数据报告率分别为96.3%、95.9%和96.0%，民族数据报告率分别为85.2%、81.1%和84.0%。其中，27项试验仅在美国进行，涉及6,631名参与者，这些试验中种族和民族数据的报告率分别为96.3%和74.1%。

在报告种族数据的试验中，绝大多数参与者为白人（77.3%），亚洲人、黑人/非裔美国人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民以及夏威夷原住民/其他太平洋岛民的比例分别为8.2%、5.4%、0.4%和0.2%。NHL试验中非白人种族群体的比例最高（亚洲人9.0%，黑人/非裔美国人5.8%，美洲印第安人/阿拉斯加原住民0.7%，夏威夷原住民/其他太平洋岛民0.4%），而MM试验中非白人种族的比例最低（亚洲人8.1%，黑人/非裔美国人6.4%，美洲印第安人/阿拉斯加原住民0.1%，夏威夷原住民/其他太平洋岛民0.1%）。在美国仅进行的试验中，参与者的总体构成为白人81.5%、亚洲人2.0%、黑人/非裔美国人11.9%、美洲印第安人/阿拉斯加原住民0.2%以及夏威夷原住民/其他太平洋岛民0.1%。在这些美国试验中，非白人种族群体的比例在MM试验中最高（23.8%），在白血病试验中最低（13.0%）。

与SEER数据库的比较显示，在所有癌症类型中，亚洲人/太平洋岛民和西班牙裔/拉丁裔的比例在试验中均较低；仅在美国的试验中，黑人/非裔美国人及美洲印第安人/阿拉斯加原住民在白血病和MM中的比例也低于SEER数据。在报告民族数据的试验中，全球范围内西班牙裔/拉丁裔参与者的比例为11.0%，而美国仅进行的试验中这一比例为5.8%，均低于SEER数据库中14.4%至15.5%的观察值。

时间趋势分析表明，全球范围内所有三种癌症试验中非白人种族群体的比例略有上升，从2013年之前的22.9%增至2015年之后的24.7%，这一趋势主要受试验中亚洲人群快速增长的影响（2013年之前为3.6%，2013–2015年为10.7%，2016年及以后为14.4%）。然而，仅在美国的试验中，非白人种族群体的比例保持相对稳定（2013年之前为19.8%，2013–2015年为14.4%，2016年及以后为18.5%）。全球范围内西班牙裔/拉丁裔参与者的比例呈下降趋势（15.5%、7.9%、5.4%），但这一趋势在美国试验中并未观察到（6.3%、4.6%、7.2%）。

讨论

自1990年代以来，美国国立卫生研究院（NIH）已发布多项关于报告种族和民族数据的政策与指南，并得到多个学术和政府倡议的支持。2016年，NIH推出最终规则，要求临床试验在ClinicalTrials.gov上注册并提交结果信息，其中必须包括人口统计学特征如种族和民族。尽管这些政策与指南已实施数十年，但临床试验中种族和民族数据的报告仍不充分，执行与合规性也不一致。原因包括申办者和研究人员缺乏问责或资源、参与者因数据安全与隐私顾虑不愿披露敏感信息、不同研究间定义与收集方式存在差异以及各国、各机构甚至同一试验内的指南法规不统一。

实现试验中各族群的充分代表仍面临重大挑战。先前研究发现，在实体瘤临床试验中，非白人种族和民族少数群体代表性不足。本研究观察到类似模式——血液恶性肿瘤试验中绝大多数参与者为白人（76.3%），而黑人/非裔美国人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民、亚洲人及夏威夷原住民/其他太平洋岛民的比例较小，与此领域的早期发现一致。例如，对1998–2013年间15项癌症和白血病小组B/联盟合作组成人急性白血病临床试验的评估显示，白人患者的入组可能性高于亚洲人、黑人/非裔美国人或西班牙裔人群。一项针对304篇癌症一般性III期试验出版物的系统评价表明，83%的参与者为白人。最近一项对2006–2019年间提交至FDA的19项MM治疗相关试验的汇总分析显示，白人、亚洲人和黑人患者分别占研究人群的84%、7%和4%。一项涉及美国约280家癌症诊所患者的队列研究发现，黑人/非裔美国人（4.4%）和拉丁裔患者（4.2%）的临床试验参与率显著低于白人患者（7.2%）。值得注意的是，与既往出版物一致，本研究发现黑人/非裔美国人参与者的比例随时间呈下降趋势，从2013年之前开始试验的8%降至2015年之后开始试验的仅2%。

招募代表性不足的参与者面临复杂多方面的挑战，这些障碍对 underrepresented populations 影响尤为显著。缺乏对潜在益处的认识与理解，加之过去的不道德研究，尤其在种族和民族少数群体中埋下了深刻的不信任感，导致其对参与当前临床试验犹豫或拒绝。其他因素包括缺乏足够的健康保险、文化和语言障碍、参与试验的机会有限、合并症使其不符合入组资格、社区参与不足、医疗保健获取中的结构性不平等、医患关系差异以及基于肿瘤分期或特定生物标志物阳性结果的参与者要求（这些标志物在某些种族或民族群体中流行率较低）。社会经济地位在获得试验机会中也扮演关键角色。特别是对居住在农村地区的癌症患者，已报告多种障碍，包括对临床试验缺乏认知和恐惧、对医学科学的不信任、费用担忧、有限的医疗基础设施和试验获取途径、交通挑战、降低试验资格的共存病以及 underserved settings 中肿瘤学专业人员参与临床研究缺乏支持或激励。尽管存在这些挑战，近期的患者导航项目和完善机构临床试验基础设施已显示出增加代表性不足患者参与试验的希望。

结论

与真实世界数据中的实际疾病分布相比，非白人种族群体和西班牙裔/拉丁裔在肿瘤临床试验中的纳入仍然不足，尽管进展缓慢。所有相关利益攸关方应采用创新策略，专注于改进种族和民族数据的标准化收集，并增强临床试验参与者的代表性，以确保现代医学进步能够有效、安全地惠及整个癌症社区。策略可包括开展全球临床试验、选择代表多样化潜在参与者库的试验点、与社区组织、媒体和患者倡导团体合作，以及以多种语言提供清晰易懂的临床试验信息。此外，真实世界数据（RWD）可通过评估目标患者人群的人口统计学特征，为制定临床试验战略招募目标提供有力工具。通过更深入了解患者偏好、识别医疗保健获取差异、共存病和治疗模式、评估招募渠道有效性、优化试验点选择和外展努力、预测患者入组率以及促进招募策略的持续监测和调整，真实世界数据还可用于创建 tailored strategies 以克服代表性不足人群面临的障碍并提高招募效率。最终，这些倡议将支持增强试验人群的种族和民族代表性。