综述：外泌体作为脊髓损伤的无细胞治疗手段进展如何

　　本综述系统探讨了外泌体（Exos）在脊髓损伤（SCI）修复中的前沿进展，重点解析了其来源细胞依赖性功能、神经保护机制（如调节巨噬细胞/小胶质细胞极化、抑制细胞焦亡、促进血管生成和轴突再生）及工程化策略（如载药修饰与生物材料整合），为开发无细胞、低免疫原性的精准治疗提供新方向。

　　

外泌体的生物学特性

外泌体是源自多种细胞的纳米级细胞外囊泡，通过内体系统形成，尺寸为40–100 nm。其生物发生始于早期内体的膜内陷，形成多泡体（MVB），最终通过胞吐作用释放至细胞外。外泌体携带DNA、RNA和蛋白质等生物活性分子，介导细胞间通讯，并具有低免疫原性、高稳定性及血脊髓屏障（BSCB）渗透性等优势。

不同细胞来源的外泌体在SCI治疗中的作用

间充质干细胞来源外泌体（MSC-Exos）

MSC-Exos可模拟亲本细胞的治疗效益，包括促进轴突再生、恢复BSCB完整性、免疫调节和促血管生成，同时避免免疫排斥和致瘤风险。研究显示，脂肪来源MSC-Exos（AD-MSC-Exos）因富含miR-125a而具有更强的促血管生成能力，而牙髓来源MSC-Exos（DP-MSC-Exos）在促进神经发生和轴突延伸方面表现突出。递送方式影响疗效：鼻内给药可通过嗅觉通路穿透血脑屏障（BBB），静脉注射可被M2型巨噬细胞摄取并促进其极化，而3D水凝胶微针阵列可实现外泌体的局部缓释。

星形胶质细胞来源外泌体

在氧化应激或高热条件下分泌的星形胶质细胞外泌体具有神经保护作用，其携带的vimentin和多种microRNAs（如miR-124-3p）可增强神经元存活和突触可塑性。

少突胶质细胞来源外泌体

少突胶质细胞外泌体富含髓鞘相关蛋白（如PLP、MOG、MBP和CNPase），通过神经元活动依赖的Ca²⁺信号触发分泌，并携带过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶，保护神经元免受氧化损伤。SIRT2蛋白可通过去乙酰化线粒体ANT1/2增强ATP生产，但外泌体也可能通过自分泌信号抑制髓鞘生成。

小胶质细胞/巨噬细胞来源外泌体

M2型外泌体通过miR-421-3p抑制mTOR通路激活自噬，或通过KEAP1/NRF2/HO-1轴减轻氧化应激，促进血管生成和神经修复。相反，M1型外泌体中的miR-155会加剧BSCB破坏和内皮间质转化（EndMT）。外泌体还可通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导小胶质细胞向M2型极化。

神经元及其他细胞来源外泌体

神经元外泌体中的miR-124-3p通过抑制MYH9和调节PI3K/AKT/NF-κB通路抑制神经炎症。施万细胞外泌体（SCDEs）通过NF-κB/PI3K信号上调TLR2并减少CSPG沉积，调节细胞外基质。Treg细胞外泌体通过miR-709靶向NKAP抑制小胶质细胞焦亡。

工程化外泌体的策略

外泌体可通过被动扩散、电穿孔或超声处理加载药物（如姜黄素、白藜芦醇），也可通过基因改造亲本细胞表达特定治疗分子（如miR-146a-5p）。培养条件优化（如缺氧预处理）可增强外泌体功能，例如缺氧MSC-Exos通过miR-216a-5p促进M2极化。外泌体与生物材料（如水凝胶）结合可实现定向递送和协同治疗。

外泌体修复SCI的机制

缓解炎症与细胞焦亡

外泌体通过调节巨噬细胞/小胶质细胞极化平衡（M1向M2转化）抑制炎症。例如，EPC-Exos中的miR-222-3p通过SOCS3/JAK2/STAT3轴促进M2极化；MSC-Exos中的miR-21a-5p通过抑制Pellino 1激活自噬，减少细胞焦亡；Treg-Exos通过miR-709靶向NKAP抑制NF-κB激活。

促进血管生成

MSC-Exos通过PI3K/AKT和MAPK/ERK1/2通路上调VEGF表达，促进内皮细胞增殖。M2巨噬细胞外泌体通过Wnt/β-catenin信号和TGF-β递送增强血管再生。缺氧预处理的外泌体可加速血管网络形成。

促进轴突再生

少突胶质细胞外泌体通过SIRT2增强线粒体能量代谢，支持轴突修复。PTEN siRNA负载的外泌体通过抑制mTOR通路促进轴突生长。生物材料复合外泌体（如壳聚糖支架）通过TFAP2C/miR-132-5p/CAMKK1轴驱动再生。

其他机制

外泌体抑制A1型星形胶质细胞激活，减少纤维化瘢痕形成，并调节细胞外基质成分（如CSPG）。

挑战与前景

外泌体治疗仍需解决产量标准化、载药效率、体内药代动力学和规模化生产等问题。未来方向包括多靶点治疗、生物标志物探索、外泌体-生物材料杂交策略及临床转化研究。外泌体作为无细胞治疗平台，兼具诊断和治疗潜力，有望革新SCI精准医疗。