3D打印可生物降解PLGA药物递送植入物用于白内障术后治疗的研究与开发

　　本综述推荐了一种创新的白内障术后治疗方案：通过3D打印技术制备可生物降解的PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）载药植入物，实现DEX（地塞米松）、MOX（莫西沙星）和NEPA（奈帕芬胺）的持续控释。该植入物可于手术时置入眼内，有效克服传统滴眼液生物利用度低（<5%）、患者依从性差等瓶颈，在动物模型中证实了其良好的安全性、缓释特性及治疗潜力，为“手术-术后护理”一体化提供了突破性策略。

　　

引言

白内障是一种以晶状体混浊为特征的眼部疾病，主要影响老年人，常导致视力障碍，且与糖尿病等疾病相关。白内障手术通过置换人工晶状体成为主要治疗手段，但术后需进行四至六周的渐进式抗炎和抗感染药物治疗。目前普遍使用的滴眼液存在诸多局限性：理化性质不稳定、角膜/巩膜渗透性低（<5%给药剂量）、系统毒性以及患者依从性差。超过80%的滴眼液在给药两分钟内经鼻泪系统流失，严重影响药物疗效。此外，多种滴眼液连续使用而未遵循用药间隔进一步降低治疗效果并造成药物浪费。

为克服上述问题，多种载药系统被开发，包括接触镜、纳米粒、人工晶状体（IOLs）、植入物和水凝胶。其中，控释植入物能延长释药时间（从数天到数年），减少给药频率、提升患者舒适度、降低副作用并提高疗效。生物可降解聚合物如PLGA无需术后取出，其降解行为和释药动力学可通过分子量、乳酸:羟基乙酸比例及端基类型进行调控。PLGA具有优良的生物相容性，可完全降解为无毒的乳酸和羟基乙酸，且获美国FDA批准应用。

近年来，3D打印技术在药物制造领域取得显著进展，2015年FDA批准了首个3D打印药物SPRITAM^?。该技术能实现个体化定制，但针对PLGA可降解控释植入物的适用打印工艺研究仍较为有限。

材料与方法

研究所用PLGA（50:50，酯端基，分子量7–17 kDa、38–54 kDa、65–95 kDa）由Nomisma Healthcare提供；DEX、MOX和NEPA均为馈赠样品。采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）在C18柱上以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH 7.4）为流动相，于239 nm（DEX、NEPA）和295 nm（MOX）检测药物。

植入物制备采用两步法：首先通过热熔挤出制备药-聚合物长丝。将PLGA与药物（DEX: 100 μg/mg PLGA；MOX: 75 μg/mg PLGA；NEPA: 200 μg/mg PLGA）混合，使用单螺杆挤出机（一段78°C，二段68°C，0.8 mm模头，120 rpm）挤出并切粒。随后，利用Autodesk Fusion 360设计植入物模型（STL格式），通过Dr. IN VIVO 4D2生物打印机及气动分配器进行3D打印。DEX-MOX-PLGA植入物打印温度为130°C（22G针头），NEPA-PLGA为90°C（22G针头），最终获得尺寸重量均一的植入物（1.2 mm，1.4 mg及1 mm，1 mg）。

对植入物进行了多项表征：X射线衍射（XRD）分析药物晶体状态；扫描电镜（SEM）观察表面形貌及降解过程中形态变化；差示扫描量热（DSC）和热重分析（TGA）评估热学性质；采用溶剂提取法结合HPLC测定载药量；体外释药实验在pH 7.4磷酸盐缓冲液、37°C摇床中进行，持续六周，定期取样检测药物释放量。

体内研究使用30只新西兰白兔，分为四组：正常对照组（无手术）、阳性对照组（手术+滴眼液）、假手术组（手术+空白PLGA植入物+滴眼液）及测试组（手术+载药植入物）。植入物经环氧乙烷灭菌，于白内障手术（超声乳化术）并植入IOL后放置于囊袋内。术后观察指标包括眼压（IOP）、角膜水肿及前房反应分级，并于不同时间点取眼组织进行组织病理学分析。

结果与讨论

植入物制备与载药量

通过优化打印参数，成功制备出尺寸均匀的DEX-MOX-PLGA和NEPA-PLGA植入物（图1、图2）。65–95 kDa植入物中DEX和MOX载药量分别为120.51±3.03 μg和90.09±2.55 μg；混合分子量植入物（50% 65–95 kDa, 25% 7–17 kDa, 25% 38–54 kDa）中药量相近（DEX: 121.51±6.29 μg；MOX: 94.83±4.64 μg）；NEPA植入物载药量为140.39±16 μg，变异稍大，可能与药物疏水性及混合均匀性有关。

表征研究

XRD显示原料药为结晶态，PLGA为无定形态，而药载植入物均呈无定形，表明药物在聚合物基质中均匀分散（图3）。SEM显示植入物表面初始光滑，在缓冲液中逐渐溶胀并变得粗糙多孔，第四周时基质明显降解（图4–7）。DSC和TGA证实材料在加工温度下稳定，未出现显著降解（图8、9）。玻璃化转变温度的变化与聚合物链断裂及药物加入有关。

体外药物释放

DEX-MOX-PLGA混合植入物中，MOX于第11天完全释放；DEX至第33天释放96.54%（图10）。65–95 kDa植入物中DEX释放较慢（第33天85.64%）。NEPA-PLGA植入物首6小时突释7%，第31天释放96%（图11）。释药曲线显示第8–11天释药速率显著升高，与植入物体积溶胀现象一致，此现象在37°C缓冲液中出现，室温下则无。MOX的亲水性致其释放较快，而DEX和NEPA疏水，释放较缓。PLGA为整体溶蚀聚合物，水渗透导致基质亲水化、键弱化及渗透压差，共同促进药物释放。NEPA因高疏水性，与PLGA相互作用强，即便溶胀也未出现释药峰。释药行为符合AIOS指南，即前两周抗感染抗炎，后续仅抗炎，实现阶段性治疗。

体内研究

所有组别IOP均在正常范围内，未出现异常升高（表2）。术后首日多数术眼出现2–3级角膜水肿，第二周基本消退；前房反应首日为2级，第一周降为1级（表3）。测试组恢复较滴眼液组更快、更佳，可能因植入物提供24小时持续释药，且直接作用于靶点，生物利用度高（图12）。植入物在囊袋内降解，六周后无残留。组织病理学显示，各组眼组织均未出现与植入物相关的显著病理改变，观察到的轻度水肿、充血等为手术常见反应（图13）。

结论与未来工作

本研究成功开发出3D打印PLGA可降解载药植入物，用于白内障术后抗炎和抗感染治疗，体外释放超过30天，动物实验显示安全性良好、治疗潜力显著。该体系克服了滴眼液利用度低、患者依从性差的问题，并解决了先前热熔挤出法制备植入物时存在的尺寸不均、释药滞后和IOP升高问题。3D打印技术保障了产品的一致性及可扩展性。未来需开展长期毒性与生物相容性评价、符合GMP的工艺放大与优化，并推进至临床试验，最终实现白内障术后无需滴眼液的创新治疗策略。