综述：脂质体稳定性：体内递送中的多因素调控与优化策略

　　本综述系统探讨了脂质体（Liposome）作为药物递送载体的稳定性关键问题，详细解析了其在血液循环、组织分布及代谢过程中的多重生物屏障，包括免疫识别、蛋白冠（Protein corona）形成和酶降解等机制，并总结了通过脂质组成优化与表面修饰（如PEG化）提升稳定性的前沿策略，为靶向递送系统设计提供重要参考。

　　

Abstract

作为药物递送系统（Drug Delivery System, DDS）的核心载体，脂质体（Liposome）的稳定性直接决定了药物递送的效率与安全性。在复杂严苛的体内递送环境中，其稳定性受到自身理化特性与外界生物因素的双重调控。本文系统梳理了脂质体在体内的完整旅程：从进入血液循环开始，经历组织特异性分布、生物代谢直至最终排泄的全过程。文中重点总结了影响脂质体稳定性的关键生物因素，包括免疫系统识别（如补体激活与巨噬细胞吞噬）、脂质-蛋白质相互作用（形成蛋白冠，Protein corona）、酶促降解反应（如磷脂酶催化）以及动态生理环境变化（如pH梯度、渗透压）。此外，综述深入探讨了提升稳定性的有效策略，例如优化脂质组成（包括饱和磷脂比例、胆固醇添加）与表面修饰技术（如聚乙二醇化PEGylation、配体靶向修饰）。文末展望了人工智能（AI）辅助脂质体开发、新型生物相容性材料创新等未来方向，并指出当前研究在体内仿生模型、长期毒性评估等方面的局限。该研究为脂质体的理性设计与临床应用提供了坚实的理论支撑与实践路径。

脂质体的体内旅程：从注入到清除

脂质体进入体内后首先面临血液环境的考验。在血液循环中，它们遭遇多种血浆蛋白吸附，迅速形成“蛋白冠”（Protein corona），该冠层显著改变脂质体表面性质，影响其体内分布与靶向能力。随后，脂质体通过血管内皮间隙渗透至组织间隙，其速率取决于粒子尺寸与表面电荷——通常小于200 nm且呈中性或轻微负电的粒子更具渗透优势。代谢与排泄环节则涉及肝脏库普弗细胞（Kupffer cells）的吞噬、肾脏滤过以及胆道排泄，其中粒径过小（<5 nm）的脂质体易被肾清除，而过大的粒子（>200 nm）则易被肝脏捕获。

影响稳定性的生物因素

免疫识别是脂质体稳定性的首要挑战。补体系统（Complement system）可通过经典或旁路途径激活，导致脂质体被巨噬细胞（Macrophages）识别并清除，加速其从血液中消失。酶降解是另一关键威胁，尤其是磷脂酶A₂（Phospholipase A₂, PLA₂）可水解磷脂分子中的酯键，破坏脂质双分子层结构。生理环境变化同样不可忽视：胃肠道递送时的低pH环境可诱发磷脂水解，而肿瘤组织中的高间质液压力则可能挤压脂质体导致药物泄漏。

提升稳定性的优化策略

在材料设计层面，优化脂质组成是基础策略。增加饱和磷脂（如DSPC）比例可提升膜刚性；添加胆固醇（Cholesterol）能填充磷脂分子间隙，增强膜致密性并抑制渗漏。表面修饰技术尤为关键：聚乙二醇化（PEGylation）通过形成空间位阻减少蛋白吸附与免疫识别，延长循环时间；靶向配体（如抗体、肽段）修饰则可增强组织特异性聚集，但需平衡靶向性与免疫原性矛盾。此外，开发环境响应型脂质体（如pH敏感或酶敏感型）可实现病变部位精准释药，进一步提升递送效率。

未来展望与挑战

尽管脂质体技术已取得显著进展，但仍面临多重挑战。首先，当前体外模型难以完全模拟体内复杂环境，导致预测偏差；其次，长期毒性（如PEG抗体诱导的加速血液清除现象，ABC现象）和生物可降解性评价体系尚不完善。未来研究可聚焦AI辅助设计，通过机器学习预测脂质组成-稳定性关系；开发新型生物相容性材料（如仿生膜材料）；并探索联合策略（如化学修饰与物理调控协同），以推动脂质体向临床转化应用。