以肾小管间质病变为主的狼疮性肾炎（PTILN）：临床病理特征、治疗策略及预后的系统性文献回顾与病例分析

　　本综述系统分析了19例经活检证实的以肾小管间质病变为主的狼疮性肾炎（PTILN），揭示其作为一种独特LN亚型，具有 demographics 反转（男性多见、老年发病）、以急性肾损伤（AKI）为主而蛋白尿轻微、肾小管基底膜（TBM）免疫复合物沉积显著而肾小球病变轻微等特征。文章强调PTILN的诊断挑战、与经典LN的“四点根本差异”，并指出免疫抑制治疗（如糖皮质激素联合霉酚酸酯（MMF））总体应答良好，为临床识别和管理这一罕见实体提供了重要见解。

　　

背景

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种可累及多器官系统的慢性炎症性疾病，其中狼疮性肾炎（Lupus Nephritis, LN）是其常见且严重的重要表现，主要涉及肾小球、血管及肾小管间质病变。肾小管间质病变几乎总是与肾小球病变并存，而孤立的以肾小管间质病变为主的LN（Predominant Tubulointerstitial Lupus Nephritis, PTILN）则极为罕见。本研究旨在通过一例病例报告并结合系统性文献回顾，评估PTILN的临床病理特征、鉴别诊断、治疗及预后。

病例介绍

本研究报道了一例64岁中国男性重症SLE患者的病例。该患者因乏力、食欲减退2个月，呕血3天入院。实验室检查发现严重贫血（血红蛋白46 g/L）、急性肾损伤（血肌酐866 μmol/L）、高钾血症（6.4 mmol/L）、蛋白尿、抗核抗体（ANA）高滴度阳性（1:1000核点型）、低补体血症（C3/C4降低）以及抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体阳性。根据2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）的SLE分类标准，其评分达18分，远超诊断阈值（≥10分），支持SLE诊断。

肾脏活检

经皮肾穿刺活检是确诊的关键。光镜（Light Microscopy, LM）检查显示12个肾小球均未见明显系膜细胞或基质增生、硬化、新月体或毛细血管内增生性病变。肾小管上皮细胞颗粒变性、弥漫性萎缩，肾间质可见弥漫性炎症细胞浸润及纤维化，小动脉壁增厚、内膜纤维组织增生、管腔狭窄。免疫荧光（Immunofluorescence, IF）分析揭示了其特征性改变：在肾小管基底膜（Tubular Basement Membrane, TBM）上有大量多种免疫复合物（IgG, C3, C1q, kappa, lambda）呈颗粒状沉积，同时在肾小球系膜区、鲍曼氏囊壁和小动脉壁也有沉积，但强度弱于TBM。电镜（Electron Microscopy, EM）证实了系膜区和TBM存在电子致密物（Electron-Dense Deposits, EDDs）沉积，并可见弥漫性肾小管萎缩和间质胶原纤维增生。免疫组化显示肾间质有多灶性CD38阳性细胞（主要为浆细胞）浸润。这些发现共同支持了PTILN的诊断，并成功排除了干燥综合征、IgG4相关性疾病（IgG4-RD）、药物性肾损伤等其他可能病因。

治疗与随访

确诊后，患者接受了甲基泼尼松龙冲击治疗（250 mg/日，连续3天），后续改为静脉持续给药（40 mg/日），并联合口服硫酸羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ, 400 mg/日）和霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil, MMF, 2 g/日）进行免疫抑制治疗。治疗一个月后，患者血肌酐水平稳定在250-350 μmol/L范围内，并成功脱离透析。治疗3个月时，尿蛋白肌酐比值（Urinary Protein-to-Creatinine Ratio, UPCR）降至262 mg/g Cr。激素逐渐减量，6个月时MMF减至1.5 g/日。在后续长达两年的随访中，患者病情保持稳定，血肌酐维持在200-300 μmol/L之间。

文献回顾

为全面了解PTILN，研究者进行了一项系统性的文献回顾。检索策略覆盖了PubMed、Web of Science等多个数据库，使用“Systemic Lupus Erythematosus”或“Lupus Nephritis”与“Tubulointerstitial Nephritis”组合关键词。经过严格筛选（纳入标准：详细的病例报告、肾活检证实PTILN、符合2019 EULAR/ACR的SLE诊断标准；排除标准：重复报告、合并其他自身免疫病如IgG4-RD或干燥综合征等），最终从17项研究中确定了18例符合标准的患者，连同本例共19例纳入分析。

结果

对19例患者的汇总分析揭示了PTILN独特的特征：

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  人口学与临床特征：患者中位年龄42.0岁，但≥60岁的老年患者占36.8%。性别分布近乎均等（女性9例，男性10例），这与经典LN中女性占绝对优势（约9:1）形成鲜明对比。种族信息多数缺失。临床表现以急性肾损伤（AKI）为主（57.9%），中位血肌酐2.7 mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）20.27 mL/min/1.73 m²。蛋白尿多为亚肾病范围（中位24小时尿蛋白0.76 g），仅1例出现肾病范围蛋白尿。活动性尿沉渣见于50%患者。全身表现普遍，包括血液系统受累（100%）、皮肤粘膜病变（83.3%）、肌肉骨骼症状（92.9%）、浆膜炎（62.5%）和发热（57.1%）。免疫学特征突出，所有患者ANA阳性（100%），94.1%抗dsDNA抗体阳性，93.3%存在低补体血症。从SLE发病到肾脏诊断的中位时间仅为6.0个月。

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  组织病理学特征：

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    光镜（LM）：所有患者（100%）均表现为轻微或无肾小球病变。间质单核细胞浸润常见（89.5%）。肾小管萎缩（Tubular Atrophy, TA）和间质纤维化（Interstitial Fibrosis, IF）显著，发生率分别为63.2%和68.4%，其中部分患者（TA 33.3%, IF 36.4%）受累程度超过50%肾实质。

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    免疫荧光（IF）：94.4%的患者在TBM上检测到免疫复合物沉积。IgG (93.3%)、C3 (86.7%) 和 C1q (73.3%) 是主要成分。仅11.1%呈现TBM“满堂亮”沉积，但72.2%至少有两种免疫复合物在TBM沉积。肾小球系膜区沉积较微弱（50%）。

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    电镜（EM）：61.5%的患者在TBM发现电子致密物（EDDs），46.2%在系膜区发现EDDs。

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  治疗与预后：88.9%的患者接受了以糖皮质激素（Glucocorticoids, GC）为基础的治疗，其中56.3%为GC单药治疗。联合治疗中，MMF是最常用的辅助药物（22.2%），其次是环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX, 11.1%）和硫唑嘌呤（Azathioprine, AZA, 11.1%）。羟氯喹（HCQ）的使用率为16.7%。总体治疗反应率（完全缓解CR+部分缓解PR）为83.3%（CR 33.3%, PR 50%）。含MMF的方案（共4例）在所有患者中都实现了部分缓解，并保持了长期（10-32个月）肾功能稳定。中位随访时间24个月（范围3-90个月）。大多数患者（15/16）肾功能稳定或缓解。1例患者对支持治疗无反应（NR），2例进展至终末期肾病（ESRD）（1例依赖透析，1例因败血症死亡）。

讨论

PTILN展现出与经典LN显著不同的“四点根本差异”：1) 人口学：男性多见、老年发病；2) 临床表现：AKI突出、蛋白尿轻微；3) 病理：肾小球病变轻微、TBM免疫复合物沉积为主；4) 机制：可能涉及独特的原位免疫复合物形成或肾间质浆细胞（如CD38阳性细胞）浸润驱动的 pathogenesis。

其诊断需严格排除IgG4-RD、原发性干燥综合征（pSS）、药物性间质性肾炎等。治疗上尚无标准方案，多借鉴LN的一般原则。本研究和文献表明，糖皮质激素联合MMF的方案显示出良好的疗效和耐受性。羟氯喹（HCQ）的潜在益处值得进一步探讨。总体预后较好，但高龄、大量蛋白尿、治疗延迟和感染是不良预后的危险因素。

PTILN的发病机制尚不明确，TBM显著的免疫复合物沉积提示可能存在不同于肾小球病变的原位免疫复合物形成途径。肾间质中CD38阳性浆细胞的浸润提示局部抗体产生可能在疾病持续中发挥作用。

本研究存在一定局限性，包括样本量小、回顾性研究的数据异质性、治疗方案不统一以及部分历史病例缺乏现代病理分类标准所需的完整数据。未来需要多中心前瞻性研究、统一的诊断标准（整合TBM免疫复合物沉积和管性生物标志物如NAG/β2MG）以及针对性的治疗试验来优化PTILN的管理。

结论

本研究确立了PTILN作为一种独特的临床病理实体，其特征是主导的肾小管间质损伤伴TBM免疫复合物（IgG/C3/C1q）沉积、肾小球病变轻微、人口学反转（男性优势、老年发病）以及AKI为主、蛋白尿轻微的表现。免疫抑制治疗通常预后良好。对于具有SLE血清学异常的老年男性AKI患者，应警惕PTILN的可能性。未来的重点包括建立整合TBM免疫复合物和管性生物标志物的诊断标准，以及开展靶向治疗试验。建立多中心登记系统对于优化管理至关重要。