基于中空纤维系统模型的Epetraborole抗结核药效学/药代动力学研究及临床剂量挑战分析

　　来自德克萨斯大学等机构的研究人员通过中空纤维系统结核模型(HFS-TB)开展epetraborole的PK/PD研究，发现其抗结核疗效需AUC0-24/MIC≥327.1，但蒙特卡洛模拟表明现有剂量方案难以在安全范围内达到有效暴露，提示单药治疗耐药结核面临重大挑战。

　　

研究团队通过中空纤维系统结核模型(HFS-TB)评估了新型氧硼唑类药物epetraborole对抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的药效学与药代动力学特性。该药物通过抑制细菌亮氨酰-tRNA合成酶发挥抗菌作用，目前正针对非结核分枝杆菌(NTM)进行临床开发。

对48株临床分离结核菌（包括敏感株、异烟肼单耐药株及多药耐药株）的最小抑菌浓度(MIC)测试显示，epetraborole的MIC值范围在0.25-64 mg/L之间，MIC₅₀和MIC₉₀分别为2 mg/L和32 mg/L，且其抗菌活性不受结核菌现有耐药背景影响。

在针对广泛耐药结核(XDR-TB)菌株的HFS-TB实验中，epetraborole表现出15.59±1.72小时的长半衰期。通过抑制性S型E_max模型分析显示，基于菌落形成单位(CFU)读数得出的80%有效浓度(EC₈₀)对应AUC_0-24/MIC为934.3，而基于分枝杆菌生长指示管(MGIT)时间-to-阳性(TTP)读数得出的EC₈₀为327.1（P=0.049）。值得注意的是，单药治疗14天后均出现耐药突变，最高暴露组(AUC/MIC=3258.46)的耐药亚群增长最慢。

研究进一步采用蒙特卡洛模拟评估临床剂量方案。结果显示：口服给药即使每日两次仍无法达到90%靶标达成率(PTA)；而静脉注射1500 mg每日两次的方案对MIC≥0.5 mg/L的菌株同样无法有效覆盖。所有剂型的累积反应率(CFR)最高仅达30%，表明现有剂量方案难以在安全范围内实现有效暴露。

该研究揭示了epetraborole抗结核活性的PK/PD特性，同时指出其单药治疗所需暴露量与临床可实现剂量之间存在显著差距，这对该药物治疗结核病的临床开发策略提出了重要挑战。