神经重症患者碳青霉烯类耐药革兰阴性菌肺炎不同硫酸黏菌素给药方案疗效与安全性比较：一项回顾性队列研究

　　本研究通过回顾性队列分析，比较了雾化吸入（NC）、静脉注射（IV）及联合给药（NCIV）三种硫酸黏菌素治疗方案对神经重症监护室（ICU）碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CR-GNB）肺炎患者的疗效与安全性。研究发现，IV组在第7天和第14天的临床失败率显著高于NC组和NCIV组（P < 0.05），且NCIV组在微生物清除率及缩短ICU和住院时间方面表现更优。各组间死亡风险和肾毒性（KDIGO标准）无显著差异。多变量分析显示，单独静脉给药是第14天临床失败的独立危险因素（aOR = 5.92）。研究表明，雾化吸入联合静脉给药可能是治疗CR-GNB肺炎的有效且安全策略。

　　

ABSTRACT

神经重症患者中由碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CR-GNB）引起的医院感染是一个常见问题。临床证据表明多黏菌素对CR-GNB肺炎有益。本研究比较了不同硫酸黏菌素方案治疗CR-GNB肺炎的疗效和安全性。在133名ICU的CR-GNB肺炎神经重症患者中，24名接受单独雾化硫酸黏菌素（NC组），38名接受单独静脉硫酸黏菌素（IV组），71名接受雾化加静脉硫酸黏菌素（NCIV组）。经逆概率处理加权（IPTW）后，IV组在第7天和第14天的临床失败率显著高于NC组（38.3% vs. 20.5%，P = 0.017；32.1% vs. 15.3%，P = 0.004）和NCIV组（38.3% vs. 24.7%，P = 0.023；32.1% vs. 14.2%，P = 0.015）。此外，与NCIV组相比，IV组在第14天的微生物清除率较低（P = 0.031），ICU住院时间（P = 0.020）和总住院时间（P = 0.037）更长。各组间死亡风险和肾毒性无显著差异。多变量分析中，静脉硫酸黏菌素是第14天临床失败较高的独立因素（调整后优势比 = 5.92，95% CI = 1.14–30.84，P = 0.035）。研究表明，雾化硫酸黏菌素联合静脉给药可能是CR-GNB肺炎的有效且安全选择。

INTRODUCTION

医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）是主要的医院感染，发病率和死亡率较高。由于ICU中HAP和VAP的严重性，早期适当的抗菌治疗显著提高患者生存率。近年来，广谱抗生素的过度使用和误用加速了抗生素耐药菌的传播。以革兰阴性菌（GNB）为代表的多重耐药（MDR）细菌急剧增加，使医院感染的管理、治疗和结局复杂化。其中，CR-GNB，特别是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类肠杆菌科（CRE）和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA），在全球范围内引起越来越多的公共卫生挑战。多黏菌素，主要是多黏菌素B（PMB）和多黏菌素E，是1947年发现的旧抗生素，对MDR-GNB有效。多黏菌素E，通常称为黏菌素，已以黏菌素甲磺酸钠（CMS）和硫酸黏菌素的形式用于临床。CMS是一种基本上无活性的前药，水解产生黏菌素，而硫酸黏菌素在中国仅用于静脉给药。然而，剂量依赖性的肾毒性和神经毒性是静脉多黏菌素最常见的不良事件，限制了其广泛应用。研究报告静脉黏菌素在肺组织中的渗透性低，导致抗菌活性不足。雾化黏菌素已用于诊断囊性纤维化的患者数十年，并取得了满意的临床效果。研究发现雾化后肺组织中的浓度显著高于静脉给药。此外，雾化黏菌素可显著减少全身暴露，并提供增加剂量而不增加毒性风险的可能性。2018年，一项荟萃分析证明了吸入黏菌素作为单一疗法治疗由MDR或仅对黏菌素敏感的GNB引起的呼吸道感染的有效性和安全性。然而，缺乏病例对照研究限制了这些发现。不同研究比较了单独静脉治疗与静脉联合雾化CMS的疗效，结果不一。两项荟萃分析显示，与单独静脉CMS相比，雾化CMS作为辅助治疗具有额外益处。但Vardakas等人的进一步荟萃分析未证实这些益处。目前，大多数研究集中在CMS的给药，但很少有研究调查硫酸黏菌素的临床疗效和安全性。肺炎是神经重症患者的常见并发症，可能由意识障碍、长期卧床和脑损伤后的免疫抑制引起。神经疾病作为VAP发展的独立风险因素已被先前确定。一项回顾性研究显示，神经外科ICU中44.9%的机械通气患者在7天内发生VAP。因此，本研究旨在评估硫酸黏菌素与CR-GNB引起的医院肺炎神经重症患者治疗结局之间的关联。

MATERIALS AND METHODS

Study design and patients

这项回顾性队列研究在北京天坛医院ICU进行，时间从2020年6月到2024年4月。ICU收治的CR-GNB肺炎患者符合入选条件。神经重症患者定义为患有脑肿瘤、颅内出血（ICH）、缺血性卒中、蛛网膜下腔出血（SAH）、创伤性脑损伤（TBI）、脊髓损伤或接受神经外科手术（如开颅术或脊柱手术）的患者。根据硫酸黏菌素治疗方案，患者分为三组：NC组（单独雾化硫酸黏菌素）、IV组（单独静脉硫酸黏菌素）和NCIV组（雾化联合静脉硫酸黏菌素）。纳入标准包括：神经重症患者诊断入院后48小时以上发生的肺炎；痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）中分离出CR-GNB阳性培养；雾化或静脉给予硫酸黏菌素≥3天，并在指数培养研究日期前后五天内开始。排除标准如下：年龄<18岁；诊断社区获得性肺炎或合并肺癌伴阻塞性肺炎；妊娠、围产期或哺乳期；基线时急性或慢性肾功能不全；黏菌素耐药的CR-GNB。研究方案经首都医科大学附属北京天坛医院机构审查委员会批准（批准号KY2022-246-02），鉴于研究的回顾性和使用医院记录的匿名数据，放弃了书面知情同意的要求。此外，研究遵循机构人体实验伦理标准和1975年赫尔辛基宣言。

Diagnosis of pneumonia and microbiological tests

肺炎的诊断基于胸部影像学上的新肺部浸润，并具有临床证据表明浸润是感染性的，包括发热、脓痰、白细胞增多和呼吸衰退。HAP定义为非插管患者入院48小时后发生的新肺炎，VAP定义为气管插管和机械通气48小时后发生的新肺炎。从每位患者收集痰或BALF样本进行细菌培养或宏基因组下一代测序（mNGS）。根据先前发布的国际指南，抗菌药物敏感性测试用于确定最低抑菌浓度（MIC）。如果表型对≥1种碳青霉烯类耐药，则分离株被认为是CR-GNB。指数培养研究的收集日期定义为肺炎指数日期。

Data collection

从电子病历中检索人口统计学特征。收集的其他数据包括基础合并症、分离的病原菌、伴随抗生素治疗、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、实验室结果以及肺炎指数日期时器官功能障碍的存在，包括感染性休克和侵入性呼吸机。收集的实验室结果如下：白细胞、中性粒细胞百分比、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白蛋白、血清肌酐和肾小球滤过率（GFR）。增强肾清除（ARC）客观定义为肌酐清除率超过130 mL/min/1.73 m2。

Colistin sulfate regimens

在本研究中，所有患者均接受雾化或静脉硫酸黏菌素（上海新亚药业有限公司，中国）治疗。在硫酸黏菌素吸入前30分钟吸入支气管扩张剂，这最小化了支气管痉挛的风险并改善了药物渗透性。雾化硫酸黏菌素的每日剂量为每12小时25万国际单位，每剂量稀释在10 mL生理盐水中。重新配制后立即通过PARI雾化器（PARI GmbH，德国）给药20分钟。在机械通气患者中，雾化器放置在Y型管上游15厘米处并连接到呼吸机的吸气出口。在雾化期间，建议使用容量控制模式，并关闭常规加湿器。非通气患者通过连接到雾化器的面罩吸入气溶胶。静脉硫酸黏菌素50万国际单位每8或12小时给药一次。

Efficacy and safety evaluations

疗效评估包括主要和次要结局。在本研究中，主要终点是第7、14和28天的临床反应和微生物清除率。临床反应分为治愈（肺炎症状/体征缓解，胸部放射学异常改善或无进展，且无需抗生素）、改善（肺炎症状/体征部分缓解，胸部放射学异常改善或无进展但仍需抗生素）和失败（肺炎症状/体征持续或进展，放射学异常持续或恶化需要额外抗生素治疗，或死亡）。次要终点包括第14和28天的全因死亡率、第28天的呼吸机撤离率以及ICU和住院天数。安全性结局基于治疗开始和结束时间之间的肾功能。肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）标准，通过血清肌酐和尿量评估，用于评估肾毒性。

Inverse probability of treatment weighting (IPTW)

为了调整混杂变量，我们使用了IPTW，这已被证明是临床回顾性研究中的有效方法，以处理治疗组基线特征的不平衡。在IPTW之前，我们执行期望最大化（EM）算法来填补缺失数据。使用所有基线协变量的多变量逻辑回归模型计算倾向评分，然后我们使用倾向评分通过稳定IPTW重新加权队列。最后，使用标准化均数差（SMD）评估加权效果，SMD值≤20%被认为可接受。IPTW通过R版本4.4.1（R统计计算基金会，维也纳，奥地利）实现。

Statistical analysis

所有分析均使用R进行。人口统计学和临床特征用描述性统计总结。Kolmogorov-Smirnov检验用于检验正态分布。根据数据的分布特性，使用单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验进行三组之间的比较，而两组之间的差异通过Student t检验或Mann-Whitney U检验评估。分类变量使用χ2或Fisher精确检验比较。IPTW后，使用权重检查三组的疗效和安全性结局。采用广义线性模型用于响应变量，通过Cox比例风险回归分析治疗与全因死亡率和呼吸机撤离率的关联。此外，进行加权Kaplan-Meier曲线和对数秩检验以比较各组之间的全因死亡率。执行二元前向逐步逻辑回归以确定与第14天临床失败相关的独立变量。单变量分析中P值<0.1的变量包含在后续多变量模型中。所有检验均为双尾，P值<0.05被认为具有统计学意义。

RESULTS

Demographic characteristics and clinical features

共有133名ICU的CR-GNB医院肺炎神经重症患者纳入本研究。我们根据硫酸黏菌素的不同给药途径将这些患者分为NC组（n = 24）、IV组（n = 38）和NCIV组（n = 71）。表1显示了研究参与者的 demographic 和临床特征以及三组之间的比较。NCIV组患者比IV组更可能接受碳青霉烯治疗（ pairwise 比较P = 0.002）。IV组的GCS评分和PCT水平显著高于NC组（ pairwise 比较P = 0.042和P = 0.032）。此外，IV组的中性粒细胞百分比高于其他两组（P = 0.008）。如表1和图S1所示，IPTW后所有基线差异均平衡，除体重指数（BMI）（SMD = 27.4%）、分离的病原菌（SMD = 30.1%）、替加环素治疗（SMD = 26.2%）和PCT水平（SMD = 24.7%）的残留边界差异。

Efficacy outcomes

在原始队列中，IV组患者在第7天和第14天的临床失败率高于NC组（36.8% vs. 20.8%，P = 0.028；26.3% vs. 8.3%，P = 0.035）和NCIV组（36.8% vs. 23.9%，P = 0.018；26.3% vs. 14.1%，P = 0.020），但在第28天具有可比较的结局。NC组和IV组之间在第7天的微生物清除率存在显著差异（62.5% vs. 34.4%，P = 0.038），并且NCIV在第14天表现出比IV更高的微生物清除率（85.0% vs. 65.6%，P = 0.019）。IPTW后，与NC组相比，IV组在第7天和第14天的临床失败率仍然显著较高（38.3% vs. 20.5%，P = 0.017；32.1% vs. 15.3%，P = 0.004），与NCIV组相比也是如此（38.3% vs. 24.7%，P = 0.023；32.1% vs. 14.2%，P = 0.015）。此外，IV组报告第14天的微生物清除率较低（69.4% vs. 86.2%，P = 0.031），以及比NCIV组更长的ICU（P = 0.020）和住院时间（P = 0.037）。值得注意的是，IV组还表现出比NC组更长的ICU和住院时间（P = 0.039和P = 0.018）。原始和IPTW队列中全因死亡率的Kaplan-Meier分析结果如图2所示。在两个队列中，三组之间的14天或28天死亡风险无显著差异。

Safety outcome

使用KDIGO标准在硫酸黏菌素治疗开始后评估肾毒性。NC、IV和NCIV组中分别有12.5%、10.5%和16.9%的患者发生急性肾损伤（AKI），但我们未观察到这三组之间的显著差异。IPTW后，AKI的发生在三组之间可比。在本研究中，没有患者需要肾脏替代治疗。

Independent factors associated with clinical failure

对原始和IPTW队列进行了与第14天临床失败相关的临床因素的单变量和多变量分析。在多变量分析中，联合舒巴坦治疗（调整后优势比[aOR] = 4.58，95%置信区间[CI] = 1.35–15.60，P = 0.032）以及高CRP（aOR = 1.01，95% CI = 1.00–1.02，P = 0.012）和GFR（aOR = 1.01，95% CI = 1.00–1.02，P = 0.011）水平与原始队列中更大的临床失败显著相关。在IPTW队列中，与第14天临床失败相关的独立因素包括联合舒巴坦治疗（aOR = 4.62，95% CI = 1.16–18.43，P = 0.030）、GFR（aOR = 1.01，95% CI = 1.00–1.02，P = 0.003）和单独静脉硫酸黏菌素（aOR = 5.92，95% CI = 1.14–30.84，P = 0.035）。

DISCUSSION

呼吸道感染是ICU患者中最常见的感染。神经重症患者，特别是老年患者，由于呼吸道防御功能减弱和脑损伤后的免疫抑制，易患肺炎。神经损伤患者中临床VAP的发生率为12-20%。报告称，入院前无抗生素使用史的神经外科ICU患者在机械通气7天内MDR细菌的发生率为15.7%。过去二十年中，由于广泛耐药GNB的出现，多黏菌素显示出前景。PMB和黏菌素目前被认为是对抗GNB的最后防线，并在全球多个地区使用并取得不同程度的成功。CMS是黏菌素的无活性前药，水解为多种具有杀菌活性的组分，而硫酸黏菌素以其活性形式给药。多黏菌素通过与GNB细胞壁脂多糖中的脂质A组分直接相互作用快速杀死细菌。越来越多的证据描述了雾化和静脉CMS的药代动力学（PK）和药效学（PD）。鉴于自发转化为黏菌素相对于CMS的肾脏清除较慢，只有一小部分CMS转化为黏菌素。因此，活性黏菌素的浓度无法创造最佳条件来有效治疗HAP和VAP。一个热议的问题是雾化给药是否增加CMS治疗CR-GNB引起的呼吸道感染的有效性。PMB从1970年代早期开始局部用于预防GNB肺炎。气溶胶PMB可有效预防支气管GNB气道定植，但由于潜在风险随后被放弃。十年后，雾化黏菌素被推广为治疗囊性纤维化患者的方法，并进一步证实其对非囊性纤维化支气管扩张、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、VAP和气管支气管炎的气道清除GNB的效果。肠外使用的硫酸黏菌素仅在中国可用，其PK、临床疗效和副作用尚未明确报道。硫酸黏菌素的处方信息推荐静脉给药方案为每天100至150万IU，分两到三次给药。虽然硫酸黏菌素和PMB具有相似的化学结构和代谢途径，但PMB得到更强的临床证据和更 established 的治疗指南支持。这两种药物的PK特征非常相似，如它们可比的PK参数所示。后来，研究证实了这些发现，并进一步表明当前给药方案可能对肌酐清除率（CrCl）≥80 mL/min或涉及病原体MIC≥1.0 mg/L的感染不足。然而，由于样本量有限，需要额外研究和外部验证来验证结论。此外，目前缺乏雾化硫酸黏菌素的PK/PD数据。在中国，多学科专家共识推荐吸入硫酸黏菌素剂量为每次25-50万IU，每日两次。发现辅助雾化硫酸黏菌素联合静脉抗生素显著改善MDR-GNB肺炎的临床疗效。我们的研究也强调了辅助雾化硫酸黏菌素在 favorable 临床结局中的作用在第7天和第14天，并且单独雾化硫酸黏菌素可以达到几乎相同的结果。在IPTW队列的多变量分析中，我们还确定了单独静脉硫酸黏菌素是与第14天更大临床失败相关的独立因素。关于微生物清除，我们的发现与先前研究一致，报告第14天NCIV组的细菌检测率低于IV组。值得注意的是，我们的队列中只有6名患者有多微生物感染或合并感染，因此其最终在治疗结局中的作用未进一步分析。2021年，一项荟萃分析显示，接受雾化CMS单独或辅助CMS的MDR肺炎患者在临床和死亡率结局方面比接受单独静脉CMS的患者有所改善。几项研究表明雾化CMS不改善全因死亡率，这可能由不当剂量或初始经验性抗菌治疗解释。Cox回归分析的结果表明三组之间的死亡风险无差异，但NCIV组倾向于有更高的全因死亡率。由于对肺炎严重程度不同的担忧，我们推测辅助硫酸黏菌素更可能作为严重感染患者的挽救治疗。先前研究探索了雾化CMS在缩短机械通气（MV）时间和ICU住院时间方面的作用。结论雾化CMS在MV天数和ICU住院时间方面与静脉CMS无显著差异。此外，气溶胶加静脉CMS也不影响ICU住院时间。然而，我们的研究发现NC和NCIV组比IV组有更短的ICU和住院时间。另一个值得强调的点是多黏菌素的潜在肾毒性。雾化CMS显示出显著低于静脉CMS的肾毒性，并且辅助CMS的安全性已在众多研究中得到确认。我们的结果表明三组之间的肾毒性率无显著差异。未观察到多黏菌素的其他不良反应，如气道高反应性和皮肤色素沉着。据我们所知，这是第一项评估硫酸黏菌素在神经重症患者中的疗效和安全性的研究。虽然回顾性研究通常容易受到 immortal time bias 的影响，但我们统一的零时间定义和严格的纳入标准 substantially 减轻了这种风险。在本研究中，仅包括在指数培养研究日期前后5天内接受硫酸黏菌素的患者，生存分析均从所有组硫酸黏菌素给药第一天开始计算。为了更适当地解释结果，需要考虑四个主要局限性。首先，本研究设计为回顾性队列研究，可能导致由于未控制的混杂变量而产生的偏倚。值得注意的是，硫酸黏菌素治疗方案不是随机化的，而是部分基于症状严重程度。使用IPTW创建一个 pseudo-人口，其中测量的混杂因素在各组之间均匀分布，以最小化治疗选择偏倚和其他潜在混杂因素的影响。其次，我们研究的样本量相对较小，限制了检测潜在较小幅度关联的统计效能。NC组的样本量（n = 24）特别小，可能影响比较的可靠性。第三，我们研究的回顾性性质导致临床数据的局限性，如急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评分和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，这可能放大了偏倚。最后，我们的研究中没有制定雾化硫酸黏菌素的标准化方案，包括剂量、持续时间和雾化系统类型。对于未来分析，建议实施肺组织浓度测量结合治疗药物监测（TDM）以促进剂量优化。实际上推荐高剂量雾化CMS用于肺炎，需要进一步研究来证实这些发现。

CONCLUSIONS

本研究回顾性收集了ICU中CR-GNB引起的医院肺炎神经重症患者的数据，这些患者接受了不同的硫酸黏菌素治疗方案。我们的研究表明，雾化硫酸黏菌素联合静脉给药可能是CR-GNB引起的医院感染的有效且安全治疗选择。为了进一步探索雾化硫酸黏菌素的最佳可用 therapy，需要更大的样本量和前瞻性研究来阐明其临床益处。

ACKNOWLEDGMENTS

这项工作得到了北京市卫生健康委员会重点临床专科项目（批准号2100199）、中国国际医学基金会多学科整合研究项目（批准号2022-N-09）和北京市医院管理局培育项目（批准号PX2023021）的支持。概念化—Q.Z.和H.H.；方法论—Q.Z.和H.H.；数据管理—Q.Z.、J.L.、L.W.和S.Z.；形式分析—Q.Z.、J.L.、L.W.和S.Z.；资金获取—H.H.和G.S.；监督—J.Z.和G.C.；写作：初稿—Q.Z.；写作：审阅和编辑—H.H.、J.Z.、G.C.、H.L.和G.S.。