马来西亚碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）的分子特征及新型β-内酰胺药物体外活性研究

　　本文系统研究了马来西亚地区CRE菌株的分子特征及新型β-内酰胺药物的敏感性，发现blaNDM是主要耐药基因，头孢地尔（cefiderocol）表现出最优抗菌活性（86.4%），而头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）与氨曲南（aztreonam）联用对金属β-内酰胺酶（MBL）菌株可达100%敏感性，为临床精准抗感染治疗提供了重要依据。

　　

ABSTRACT

研究旨在填补新型β-内酰胺药物（包括头孢地尔、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦和氨曲南）对碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）敏感性方面的知识空白。通过对马来西亚两家三级医院自2023年10月至2024年5月收集的154株CRE菌株进行基因型鉴定及药物敏感性分析，发现其中102株（66.2%）为产碳青霉烯酶CRE（CP-CRE）。主要耐药基因为bla_NDM（74.5%）、bla_OXA-48-like（16.7%），并有部分菌株同时携带两种以上基因。

INTRODUCTION

抗菌药物耐药（AMR）已成为全球公共卫生危机，世界卫生组织（WHO）将CRE列为2024年耐药细菌优先病原体之首。CRE感染治疗选择有限，其耐药机制主要包括产碳青霉烯酶型和非产酶型，其中KPC（A类）、NDM、VIM、IMP（B类）及OXA-48（D类）是主要的碳青霉烯酶类型。近年来，尽管有新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂问世，但对MBL的有效抑制仍存挑战。

MATERIALS AND METHODS

研究共纳入154株CRE临床分离株，采用PCR检测碳青霉烯酶基因（bla_NDM、bla_OXA-48、bla_KPC、bla_VIM、bla_IMP），并通过纸片扩散法和E-test法进行药敏试验。协同实验采用肉汤磁盘洗脱法评估头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联用效果。

RESULTS

临床特征与菌种分布

肺炎克雷伯菌（56.5%）为最主要的CRE菌种，其次为阴沟肠杆菌复合群（23.4%）和大肠埃希菌（13.6%）。标本来源以尿液（37.0%）和血液（24.7%）为主，大部分菌株分离自普通病房（66.9%）。

碳青霉烯酶基因检测

CP-CRE中，bla_NDM占74.5%，bla_OXA-48-like为16.7%，8.8%的菌株同时携带两种以上基因，未检出bla_KPC及bla_IMP。

碳青霉烯类药物敏感性

CP-CRE对厄他培南、美罗培南和亚胺培南的MIC值普遍较高（≥32 μg/mL），与非CP-CRE组存在显著差异（P < 0.001）。

新型β-内酰胺药物敏感性

头孢地尔对总体CRE的敏感率为86.4%，在bla_NDM菌株中达75%，在bla_OXA-48-like及双基因菌株中敏感率均为100%。头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦对bla_NDM菌株的敏感率分别仅为3.9%和1.3%，但对bla_OXA-48-like仍保持较高活性（70.6%）。头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联用对MBL产生菌（包括bla_NDM单基因及双基因菌株）表现出100%的体外协同敏感性。

DISCUSSION

本研究强调分子诊断在CRE感染精准管理中的关键作用。bla_NDM是马来西亚及部分亚洲地区CRE的主要耐药机制，与欧美地区以KPC为主的流行特征形成对比。头孢地尔作为对多数CRE（包括MBL生产者）保持较高活性的药物，具有重要临床价值。然而，研究中也发现部分未接触过药物的菌株出现头孢地尔耐药，其机制可能与cirA基因突变有关，值得进一步研究。头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南的联合方案为MBL-CRE提供了新的治疗选择。

ACKNOWLEDGMENTS

感谢吉隆坡医院与UiTM微生物科室的支持，以及马来西亚卫生总监的出版许可。本研究获UiTM KEPU研究基金资助。