直肠癌新辅助治疗后等待观察策略对患者报告结局影响的系统评价与Meta分析：器官保留与生活质量的权衡

　　本综述系统评价了直肠癌新辅助治疗后采取等待观察（watch-and-wait）策略对患者报告结局（PROs）的影响，通过与直肠切除术（proctectomy）及局部切除（LE）比较，发现等待观察在肠道功能（LARS评分）和特定生活质量（QoL）领域展现优势，但整体证据存在异质性，凸显了开展更高质量研究以支持临床决策的迫切性。

　　

引言

直肠癌是全球性的重大健康问题，2020年全球诊断病例超过73万例，2024年美国预计将有超过4.6万新发病例。近年来，随着治疗手段的进步和监管机构对生活质量（Quality of Life, QoL）的日益重视，癌症治疗的长期影响受到了更多关注。当多种治疗方案能提供相似的肿瘤学结局时，治疗对患者身体健康、情绪健康和功能状态的影响就变得至关重要。

患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）是直接由患者报告的关于其健康状况的数据，涵盖了全球QoL、疾病特异性QoL和症状量表等多个相互关联的领域。全球QoL测量提供对整体幸福感的广泛评估，而疾病特异性QoL工具则侧重于特定疾病或治疗的独特影响。症状量表捕捉患者经历的具体身体或情感挑战，这些可能与QoL相关，也可能不相关。理解PROs有助于临床医生和患者选择不仅能治愈癌症，而且能最大限度减少副作用并提高患者整体满意度的疗法。

直肠切除术虽然可能治愈疾病，但通常需要永久性造口，这会深刻影响日常生活。然而，大多数治疗都会影响PROs，不仅包括手术，还包括放疗和化疗。对于经过新辅助治疗后达到临床完全缓解的特定直肠癌患者，越来越多地采用等待观察策略，这为减少某些手术相关的功能损伤提供了机会，初步研究表明其与直肠切除术相比可能改善QoL。尽管该策略在20多年前就被提出作为特定患者直肠切除术的可行替代方案，但尚未有系统性的研究来全面了解其影响。

方法

本系统评价已在PROSPERO平台预先注册，并遵循系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）及流行病学中观察性研究的Meta分析（MOOSE）指南。研究方案修正案可在补充材料中查看。由于这是对已发表数据的二次分析，因此不需要研究委员会批准。

在一位经验丰富的医学图书馆员协助下，我们检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库，截止日期为2024年10月1日，无语言限制。我们通过引文追踪、2024年10月30日的谷歌学术灰色文献检索、纳入研究的参考文献回顾以及2024年3月12日对ClinicalTrials.gov上研究的手工检索来补充检索策略。最后，咨询了该领域的专家以确认是否有遗漏的研究。

四位评审员独立使用Covidence软件审查所有引文的资格。我们纳入了报告I–III期直肠腺癌患者接受新辅助治疗后进行等待观察的PROs的研究。排除了没有PROs、未进行新辅助治疗、没有患者接受等待观察、患者数量少于10例以及社论、致编辑信或无原始数据的研究。鉴于报告PROs的随机对照试验（RCTs）数量有限，我们纳入了所有可用的RCTs以及非随机干预研究（NRSIs）和队列研究。定性研究未被纳入，因为它们需要不同的方法学进行综合。

使用标准化的数据提取表，四位评审员从符合条件的研究中收集数据。提取的变量详见补充表格。对于在多个时间点收集PRO数据的研究，选择随访时间最长的时间点纳入Meta分析，以评估长期PROs。PRO工具根据目标人群和问题内容分为通用QoL、疾病特异性QoL和症状量表。

两位作者使用非随机干预研究中的偏倚风险（ROBINS-I）框架对RCT和NRSI进行独立的重复偏倚风险评估，并使用非随机暴露研究中的偏倚风险（ROB-NE）工具对无比较组的研究进行评估。分歧通过讨论达成共识。

统计分析

由于有超过一项研究提供了两种疾病特异性QoL工具[EORTC-QLQ-C30、大便失禁生活质量量表（Fecal Incontinence Quality of Life, FIQoL）]和一种症状量表[低位前切除综合征（Low Anterior Resection Syndrome, LARS）评分]的所需数据，因此可以进行治疗组比较的Meta分析。唯一的RCT被排除在Meta分析之外，因为所有其他研究都是NRSIs。使用样本量、均值和标准差（SD）计算每个PRO工具或子量表的合并治疗效应估计值（如等待观察或手术），治疗组之间的比较使用标准化均值差（Standardized Mean Difference, SMD）和标准误。对于报告比例或其他效应测量指标（如中位数和范围）的研究，采用标准化方法推导估计均值和SD。如果未提供这些值，则通过电子邮件联系通讯作者以请求必要数据。选择SMD而不是比较最小临床重要差异（MCID）来比较治疗效果，以便按研究对效应进行适当加权。使用限制性最大似然估计量的随机效应模型和Knapp-Hartung调整来分析合并结果，估计等待观察患者每个QoL和功能评估的均值及95%置信区间（CI）。对于有比较组的研究，计算治疗组间的SMD和95% CI。通过I2测量高异质性，并进一步分析可能解释结果的受试者或亚组差异。由于评估PROs的工具多种多样、数据报告不一致以及某些研究缺乏比较组，合并治疗效应并非总是可行。因此，进行了叙述性评价以总结这些发现。正文重点介绍了各研究中最常用工具的结果，而其他工具的结果则制表显示。

结果

共识别出5262项研究，去除重复后剩余4658项进行筛选，根据无关性排除了4438项，并对221篇全文进行了审查。最终纳入了25项研究。大多数研究（72.0%）来自欧洲，是前瞻性的（68.0%），在单一机构进行（72.0%），并且要么没有替代治疗组进行比较（40.0%），要么将新辅助治疗后的等待观察与直肠切除术进行比较（36.0%）。值得注意的是，32.0%的研究（n = 8）包括746名患者，存在重叠的患者群体，64.0%的研究（n = 16）排除了发生局部再生的等待观察患者，仅剩下103名发生局部再生的等待观察患者的PRO数据。

由于可能存在参与者重叠，确定独特患者的精确数量具有挑战性。在这746名可能重复的参与者中，无法进行具体识别。因此，总共3139名患者的队列可能包含一些重复。在该队列中，44.9%的患者报告了肿瘤距肛缘的距离，其中72.7%的病例报告的中位距离为4.1厘米，5.8%的病例报告的平均距离为2.7厘米，21.4%的病例报告了分类距离，其中215名患者（71.2%）的肿瘤位于肛缘5厘米以内。治疗方案包括长程放化疗（47.9%）、短程放疗（18.6%）、全程新辅助治疗（3.3%）或免放疗方案（单独直肠切除术或LE；2.5%）等组合。一小部分患者（4.0%）接受了多种放疗类型。在纳入的患者中，49.3%接受了器官保留策略：40.9%通过等待观察，8.4%通过LE。各研究对PRO数据的捕获不一致。一些研究将永久性造口患者排除在PRO报告之外，并且研究内不同的随访时间使得难以确定在每个时间点提供数据的患者确切数量。

Meta分析

对两种疾病特异性QoL工具（EORTC-QLQ-C30、FIQoL）和一种症状量表（LARS评分）进行了治疗组比较的Meta分析。比较等待观察与直肠切除术的EORTC-QLQ-C30（3项研究有可用数据）显示，等待观察的身体功能显著优于直肠切除术，但总体健康状况、情绪和社会功能、疲劳和疼痛并未 consistently 显示出显著差异。FIQoL工具的Meta分析（3项研究有完整数据）显示等待观察与直肠切除术之间无显著差异。四项有完整数据的研究表明，等待观察的LARS评分优于LE和直肠切除术，但在单独比较每组时证据不足。对十项有可用数据的研究的LARS评分合并估计表明，接受该治疗策略的患者通常具有“轻度LARS”。在FIQoL工具以及EORTC-QLQ-C30总体健康评分、疲劳和疼痛评分的Meta分析中注意到高度异质性。

叙述性评价

通用生活质量：三项研究报告了选择等待观察患者的通用QoL数据。两项研究发现等待观察和LE之间的QoL结果相似。然而，在两项使用SF-36比较等待观察与直肠切除术的研究中，等待观察组在多个子量表中 consistently 显示出显著改善。总体而言，通用QoL结果表明等待观察与LE相当，并且相对于直肠切除术具有优势，特别是在身体功能和身体角色功能方面。

疾病或癌症特异性生活质量：十八项研究评估了癌症特异性或结直肠癌特异性QoL。EORTC-QLQ-C30被11项研究使用，其中7项有比较组。一项研究发现等待观察仅在恶心方面优于新辅助治疗后的LE，而两项研究未发现这些组间存在差异。与直肠切除术相比，研究发现等待观察在总体健康状况（2项研究）、身体功能（2项研究）、经济困难（2项研究）、疼痛（2项研究）以及角色、认知、情绪和社会功能、总体健康、疲劳、疼痛、经济困难、食欲不振和呼吸困难等多个方面均有显著改善（除呼吸困难外均超过MCID）。总体而言，等待观察与LE相当，但在特定领域（如经济困难和某些功能或症状子量表）显示出优势。EORTC-QLQ-CR29和-CR38是最常用的结直肠癌特异性工具，用于11项研究。与LE相比，一项研究发现等待观察的焦虑改善，一项研究发现等待观察的尴尬感和便血/黏液减少。与直肠切除术相比，研究发现等待观察的身体形象（3项研究）、性功能（2项研究）、尿频和尿失禁、排便问题、腹部和臀部疼痛、口干和味觉方面均有改善。总体而言，等待观察在身体形象、性功能、尴尬感、焦虑、尿频和血便等特定领域表现出优势。

症状量表 – 肠道功能：十八项研究评估了肠道功能，最常用的是LARS评分。LARS评分用于12项研究，其中7项研究包含比较组。两项比较等待观察与新辅助治疗后LE的研究发现，等待观察组的LARS评分显著较低，表明症状更少。在四项比较等待观察与无永久性造口的直肠切除术的研究中，两项发现等待观察的LARS评分显著较低，两项未发现差异。

症状量表 – 泌尿和性功能：四项研究评估了泌尿功能，比较等待观察与LE时未发现差异，两项研究发现等待观察的泌尿功能优于直肠切除术。四项研究评估了性功能。一项研究关于女性性功能的数据太少无法报告，其他三项研究发现治疗组间性功能无差异。对于勃起功能，所有四项研究均未注意到组间差异。

偏倚风险

两项研究因选择性报告结果而存在严重偏倚风险。为了评估潜在的发表偏倚，我们进行了灰色文献检索。鉴于具有比较和数值数据来计算治疗间SMD的研究数量有限，漏斗图可能不具有洞察力。然而，回顾已发表的等待观察后患者的QoL和症状量表结果，虽然使用的大多数工具显示等待观察与其他治疗相比效果不一，但具有阳性结果的研究更有可能发布进行Meta分析所需的原始数据，这可能会影响这些结果。尽管如此，叙述性评价补充了Meta分析数据，以提供更平衡的结果评估。

讨论

据我们所知，这是第一个对接受等待观察管理的直肠癌患者PROs进行的系统评价和Meta分析。我们的研究结果表明，等待观察与LE之间的通用QoL大体相当，但等待观察显示出明显优于直肠切除术的优势，特别是在身体和身体角色功能方面。此外，等待观察通常在疾病特异性QoL领域（包括肠道功能、身体形象和经济困难）显示出优于直肠切除术和LE的益处，尽管这些结果并非在所有测量中都是一致的。最后，虽然等待观察的肠道功能通常更好，但其他症状量表，如性和泌尿功能，并未 consistently 显示出优于直肠切除术或LE的益处。

等待观察的一个主要目标是在保持与直肠切除术相当的肿瘤学结果的同时，最大化局部晚期直肠癌患者的PROs。然而，文献主要关注肿瘤学结果，而对患者整体幸福感的关注较少。虽然一些通用QoL工具显示等待观察明显优于直肠切除术，但我们的研究结果强调，与其他治疗策略相比，通用QoL测量的益处并不一致。这一点很重要，因为成本比较分析通常依赖通用QoL工具（如EQ-5D）来估计每种治疗策略的QoL成本或节省。目前的成本分析通常倾向于等待观察而不是直肠切除术，但它们通常依赖于有限的健康相关QoL，有时使用前列腺癌的估计值、患者偏好而不是QoL数据，或者完全忽略QoL。一项研究将EORTC QLQ-C30分数映射到EQ-5D上来估计QoL影响，然而这种方法可能无法准确反映QoL收益。

关键的是，大多数评估PROs的研究排除了肿瘤再生的患者，这是一个重要的问题，因为永久性造口形成可能性的降低可能是其相对于直肠切除术观察到的许多QoL优势的基础。这种与避免造口相关的QoL益处在远端直肠肿瘤中尤为明显，因为直肠切除术后更可能需要永久性造口。相反，对于近端肿瘤，保留括约肌的直肠切除术通常是可行的，这可能缩小治疗策略之间的QoL差异。这些因素突出表明，迫切需要更细致的QoL评估，考虑肿瘤位置和再生，以准确评估等待观察的真正益处。

等待观察在疾病特异性QoL方面表现出比直肠切除术和LE更一致的益处。虽然全球QoL总分经常显示没有差异，但等待观察与多个子量表（身体、情绪、社会、认知）和这些QoL工具内的功能测量（疼痛、疲劳、肠道、性、泌尿功能）的更好结果相关。值得注意的是，一项比较等待观察与未进行放化疗的LE的研究发现，LE在多个领域表现出改善的QoL和功能。这一有趣的结果表明，当前探索降级放化疗方案的研究可能会带来更大的PROs改善，这一假设需要进一步研究。

关于症状量表，数据仍然存在异质性。一些研究中等待观察的泌尿功能有所改善，但通过专用工具测量的性功能在各治疗组中似乎相似。然而，多项研究评论称性功能的缺失数据比例较高，这可能会影响这些结果。比较等待观察患者与直肠切除术患者或与LE患者的LARS评分的Meta分析各自仅涉及两项研究，限制了检测差异的能力，因此导致效应估计的CI跨零。虽然直肠切除术和LE可能对长期肠道功能有不同的影响（我们并非旨在描述这一点），但Meta分析表明，接受新辅助治疗后进行直肠切除术或LE的患者比等待观察的患者经历更多的LARS症状。在所有纳入的研究中，与直肠切除术和LE相比，等待观察通过LARS评分衡量 consistently 为肠道功能带来益处，但仍显著差于健康对照者的肠道功能，正如预期的那样。然而，鉴于LARS工具是为评估直肠切除术后接受或未接受放疗患者的肠道功能而设计的，可能存在一定程度的测量误差影响这些结果，因为该工具并非针对此人群。其他肠道功能工具，包括Vaizey评分、纪念斯隆凯特琳肠道功能指数（Memorial Sloan Kettering Bowel Function Instrument, MSK-BFI）和Wexner评分，不一致地证明等待观察有益处，尽管这些工具也并非专门针对此人群。展望未来，患者将受益于一个专门设计的工具，用于评估等待观察患者的肠道功能，并与其他治疗策略进行比较，该工具应捕捉影响QoL的肠道功能的有意义差异。

在解释这些发现时，必须考虑几个局限性。首先，使用的PRO工具、实施的新辅助治疗、可能重叠的患者群体、混合的结果报告以及不同的评估时间点使得汇总和解释结果具有挑战性。其次，研究 underrepresented 了局部再生或远处转移的患者，可能导致高估等待观察的PRO益处。第三，没有经过验证的工具来评估等待观察背景下的肠道功能；例如，LARS评分是为了解直肠切除术后接受和不接受放疗患者的肠道功能而开发的，但尚未发现其与QoL可靠相关。最后，文献中 underrepresented 了当代和新兴的治疗策略，如全程新辅助治疗或免放疗方案。这些局限性强调需要设计更严格、样本量更大、随访时间更长的研究，以更好地了解等待观察对PROs的真正影响。未来的研究应优先将PROs作为临床试验设计的终点，使用预先指定的、共识衍生的工具，以便进行更多的跨研究比较。

对于考虑等待观察的患者和多学科团队来说，这些发现支持了文献中的主张，即等待观察与某些疾病特异性QoL子量表和LARS量表测量的肠道功能的改善相关，尽管整体情况仍然好坏参半，以至于等待观察的许多PROs可能与新辅助治疗后接受手术的患者相当。研究人员应致力于纳入更广泛的患者体验，例如那些局部再生和更近端肿瘤的患者，并开发经过验证的、针对等待观察的肠道功能测量方法，以捕捉影响QoL的有意义的肠道功能。政策制定者，特别是在单一支付体系的国家，在评估等待观察作为治疗策略的成本效益和长期结果时，应考虑通用QoL数据的缺乏。

结论

直肠癌的PROs至关重要，因为它们将有助于指导哪种治疗策略（新辅助治疗后等待观察 versus 直肠切除术）成为未来患者的一线推荐。然而，该领域目前在研究和报告这些对患者重要的结果（如QoL和症状负担）方面滞后。本综述试图构建现有文献框架，强调由于研究有限和使用的工具多样相结合，无法就当前数据对新辅助治疗后接受等待观察或直肠切除术的直肠癌患者的PROs得出明确结论。