综述：胰腺癌早期诊断、预防和治疗的进展：过去、现在与未来

　　本综述系统回顾了胰腺导管腺癌（PDAC）的研究进展，涵盖流行病学、风险因素、分子机制、早期筛查策略及治疗创新。重点探讨了新型生物标志物（如CA19-9）、影像技术（EUS/MRI）和液体活检在早期诊断的应用，深入解析手术切除、新辅助化疗（FOLFIRINOX/GnP）及靶向治疗（如KRASG12C抑制剂sotorasib、PARP抑制剂olaparib）的临床价值，并对免疫治疗耐药性和肿瘤微环境调控等挑战提出前瞻性展望。

　　

流行病学与疾病负担

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球范围内严峻的公共卫生挑战，其发病率呈持续上升趋势。2024年美国新发病例约6.7万例，年增长率达1.1%。PDAC已成为美国第三大致命实体肿瘤，预计2030年将跃升为癌症相关死亡的第二大原因。全球数据显示，PDAC发病率居第12位，但死亡率高居第6位，占全球癌症病例的2.6%和癌症死亡的4.8%。发病风险存在明显性别和地域差异，男性终身发病风险为0.64%，女性为0.44%，高收入国家发病率显著高于低收入国家。

风险因素与预防策略

年龄是最重要的非遗传风险因素，约80%病例发生在60-80岁人群。可改变风险因素中，吸烟是最强危险因素，约25%的PDAC病例归因于此。吸烟与糖尿病、家族史或胰腺炎史存在协同效应，可使风险增加3.7倍，并将疾病发生时间提前10-20年。

糖尿病与PDAC存在双向因果关系，新发糖尿病（尤其50岁以上）可能是潜在恶性肿瘤的早期表现。肥胖、代谢疾病同样增加PDAC风险。研究表明二甲双胍可能具有保护作用（风险比0.73），而GLP-1受体 agonists并未显示显著风险增加。

约5%-10%的PDAC病例具有家族聚集性，遗传易感性占病例的15%。遗传性胰腺癌（HPC）与种系致病突变相关，而家族性胰腺癌（FPC）则无明确遗传突变但存在家族聚集现象。

分子机制与肿瘤微环境

PDAC的发生发展涉及多步骤遗传改变积累过程。胰腺上皮内瘤变（PanIN）是最常见的癌前病变，每立方厘米正常成人胰腺中约存在13个PanIN病变。KRAS癌基因激活突变是早期关键事件，随后需要CDKN2A、TP53和SMAD4等抑癌基因的失活突变才能完成恶性转化。

基于基因表达谱，PDAC可分为基底样型和经典型分子亚型。基底样型具有更强侵袭性、更差预后和标准治疗耐药性，而经典型表现更好的治疗反应。

肿瘤微环境在PDAC进展中发挥关键作用，由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质组成，共同形成免疫抑制生态位。髓系来源抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）和调节性T细胞等组分主动抑制抗肿瘤免疫反应。富含透明质酸的致密细胞外基质构成物理生化屏障，限制细胞浸润并促进肿瘤细胞生存。

早期检测与筛查策略

由于PDAC在普通人群中发病率较低，大规模筛查策略效益有限。目前推荐对高风险个体（家族史或遗传易感）进行监测，主要依靠内镜超声（EUS）或磁共振成像（MRI）等影像学方法。

黏液性囊性病变（MCN和IPMN）是重要的癌前病变，占PDAC病例的15%。IPMN分为主胰管型、分支胰管型和混合型，其恶性潜能各异。国际指南对囊肿管理存在差异，美国胃肠病协会（AGA）倾向于避免不必要手术，而国际胰腺病协会（IAP）和欧洲指南更注重检测灵敏度。

新兴生物标志物如循环肿瘤DNA、外泌体和循环肿瘤细胞在早期检测和疾病监测中展现潜力，但仍需进一步验证。多项倡议（如UK-EDI、ADEPTS、DETECT等）正积极探索新型筛查策略。

临床诊断与分期

PDAC中位诊断年龄为71岁，男性略占优势。早期症状隐匿且非特异性，如食欲减退、消化不良和排便习惯改变。胰头肿瘤（占70%）常表现为胆道梗阻症状（黄疸、体重减轻和疲劳），而胰体和胰尾肿瘤则更多表现为腹痛或背痛。

计算机断层扫描（CT）是主要影像学手段，提供肿瘤大小、位置和血管侵犯信息。MRI和MRCP有助于检测肝转移和界限不清的病变，PET/CT可辅助鉴别良恶性病变。EUS在评估血管侵犯和获取组织样本方面具有重要价值，而ERCP主要用于胆道梗阻的治疗管理。

血清CA19-9仍是监测PDAC进展和治疗反应的最 established生物标志物，但不适用于筛查。基于血管侵犯程度，PDAC可分为可切除、交界可切除和局部晚期。

外科治疗进展

手术切除联合全身治疗仍是PDAC唯一可能治愈的手段，但仅15%-20%的患者在诊断时符合手术条件。胰头肿瘤标准术式为胰十二指肠切除术（Whipple手术），胰体尾肿瘤行远端胰腺切除术，广泛病变需全胰腺切除。

微创手术（腹腔镜和机器人）应用日益增多。LEOPARD和DIPLOMA试验表明，远端胰腺切除术中微创方法减少出血并加快功能恢复。机器人胰十二指肠切除术在复杂病例中也显示安全性，可能改善手术结果。

静脉切除在大型医疗中心已成为标准实践，主要并发症发生率≤28%，死亡率≤4%。动脉剥离术（动脉外膜或内膜下剥离）使选择性肿瘤能够与关键动脉分离，但应在经验丰富的中心进行。

系统性治疗创新

辅助化疗是标准实践，多项试验确立了其生存益处。ESPAC-1试验首次报道辅助5-FU较单纯观察的生存获益，CHONKO-001试验证实6个月吉西他滨疗程改善总生存。PRODIGE试验确立mFOLFIRINOX优于吉西他滨（HR 0.64），但毒性风险更高。APACT试验显示GnP较吉西他滨单药有生存获益。

新辅助治疗在可切除和交界可切除PDAC中的应用日益增多。PACT-15试验首次证明围手术期PEXG（手术前后各3周期）优于前期手术后吉西他滨或PEXG。PREP-02研究报道新辅助吉西他滨加S-1改善可切除PDAC的总生存。PREOPANC-1试验显示新辅助放化疗较前期手术延长无进展生存和总生存。

转移性PDAC治疗中，PRODIGE-4试验证明FOLFIRINOX优于吉西他滨单药，MPACT试验确立GnP疗效。NAPOLI 3试验引入NALIRIFOX作为新治疗选择，较GnP有适度生存优势。POLO试验表明，一线铂类化疗后无进展的gBRCA突变患者，奥拉帕利维持治疗显著延长无进展生存（HR 0.53）。

靶向与免疫治疗

sotorasib作为KRAS G12C小分子抑制剂，在CodeBreaK 100试验中显示21%的客观缓解率，中位无进展生存4个月，中位总生存6.9个月。

免疫治疗在PDAC中效果有限，主要由于免疫抑制微环境和干扰素级联调控的免疫逃避。PRINCE试验评估了吉西他滨、nab-紫杉醇、纳武利尤单抗和sotigalimab的各种组合，发现GnP加纳武利尤单抗有一定生存改善。CheckMate 032试验（纳武利尤单抗、伊匹木单抗和cobimetinib）缓解率≤5%。

在高微卫星不稳定性PDAC中可观察到异常反应，包括无需手术的完全缓解。新兴免疫治疗方法探索嵌合抗原受体T细胞疗法，靶向claudin 18.2的CT041 CAR-T在汇总分析中显示疗效和安全性。

结论与展望

PDAC仍然是一种具有挑战性的疾病，尽管近年来取得显著进展，但早期检测和有效治疗策略仍是最有希望 yet难以实现的研究方向。手术切除提供最佳治愈机会，但多数患者就诊时已属晚期，限制治愈选择。系统治疗已成为治疗关键组成部分，GnP、NALIRIFOX和FOLFIRINOX成为晚期疾病标准治疗方案。然而，对更有效、更耐受疗法的需求持续存在，特别针对具有不良预后因素的患者。

新兴治疗策略包括靶向治疗和免疫治疗显示前景，但迄今成功率有限。复杂的肿瘤微环境， characterized by致密促纤维增生基质，对药物递送和免疫细胞浸润构成重大挑战。针对肿瘤微环境特定组分（如透明质酸）可能提供新治疗途径。了解驱动PDAC的潜在遗传和分子改变对于制定个性化治疗方法至关重要。