癌症患者阿片类药物处方趋势与疼痛评分：大型医疗系统2016-2020年回顾性研究

　　本文深入分析了美国康涅狄格州医疗系统10,232名新诊断癌症患者的阿片类药物处方模式变迁。研究揭示在阿片类药物管理政策强化背景下，癌症患者的新增处方率显著下降（71.1%→64.6%, p<0.001），但转移癌患者的疼痛管理仍保持稳定。创新性地结合电子健康记录（EHR）疼痛评分数据，发现无疼痛主诉的转移癌患者处方率骤降41.4%（p<0.001），为肿瘤疼痛精准化管理提供了重要循证依据。

　　

背景

阿片类药物管理政策的实施可能对癌症患者的疼痛管理产生不利影响，但癌症患者同样面临阿片类药物相关危害的风险。本研究旨在确定2016年至2020年间癌症患者按临床分层和疼痛分层的阿片类药物处方趋势。

方法

这项回顾性研究在康涅狄格州大型医疗系统（Yale New Haven Health System）中进行，纳入2016-2020年新诊断癌症且未使用过阿片类药物的成年患者（N=10,232）。通过肿瘤登记处识别患者，从电子健康记录（EHR）获取治疗和处方数据。研究使用逻辑回归计算2016-2020年阿片类药物处方预测概率的变化，重点分析两个亚群：接受手术治疗的患者（n=4405）和转移性癌症患者（n=2158）。利用转移性癌症患者的流程表疼痛评分进行分层（无疼痛：所有评分=0；任何疼痛：评分≥1）。主要结局指标为新增（诊断后0-6个月内≥1次处方）和持续（0-6个月及7-9个月）阿片类药物处方。

研究人群限定为≥18岁、首次原发性实体恶性肿瘤患者，癌种包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、肝癌、脑/神经系统癌、食管癌、胰腺癌和口腔/咽癌。为确保YNHHS是主要肿瘤治疗提供者，要求患者在诊断前2个月至后6个月内至少有3次就诊。阿片类药物初治定义为癌症诊断前1-4个月无阿片类药物处方，设置1个月洗脱期以避免排除诊断性检查（如活检）中接受阿片类药物的患者。

阿片类药物处方通过EHR处方与CDC阿片类药物国家药品代码和口服吗啡毫克当量（MME）转换文件匹配确定。新增处方定义为诊断后6个月内接受处方，持续使用定义为新增处方加7-9个月内再次处方。对于持续使用分析，排除前6个月内死亡或7-9个月内无YNHHS就诊的患者。

创建两个临床分层：1）接受肿瘤手术的非转移性疾病患者（“手术”）；2）转移性疾病患者（“转移”）。不属于这两类的患者归类为“其他”。所有脑/神经系统肿瘤归类为非转移性。通过ICD-9/10和HCPCS代码识别6个月内接受的肿瘤手术。

在转移队列中，评估诊断后6个月内、首次阿片类药物处方前（如适用）记录的EHR流程表疼痛评分，选择该时间段内最高评分。将患者分为有任何疼痛（最高评分≥1，10分制）和无疼痛（所有评分=0）。敏感性分析将疼痛评分分为0、1-3（轻度）和≥4（中/重度）。排除评定期内无疼痛记录的患者。探索性分析评估首张阿片类药物处方的治疗类别和6个月内死亡，以探讨无疼痛主诉患者处方是否由呼吸困难或临终关怀驱动。治疗类别基于EHR处方数据关联的First Databank分类描述符。分析疼痛评分随时间变化，探讨处方阈值、疼痛记录频率和报告疼痛水平的变化趋势。

纳入的患者特征和人口统计学因素包括：性别、年龄、种族和民族、吸烟状况和合并症。种族和民族作为社会而非生物学建构，分为亚裔、西班牙裔、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人和其他/未知。癌症诊断时或之前记录的吸烟状况分为从未、曾经或未知。使用Elixhauser合并症指数评估合并症。

统计分析计算按临床分层的新增和持续阿片类药物处方的频率和百分比。使用逻辑回归检验临床分层与阿片类药物处方的关联，调整上述协变量及诊断年份与临床分层的交互作用。计算按诊断年份和临床分层的阿片类药物处方预测概率，模型包含所有协变量观测值。用该模型计算2016-2020年新增和持续阿片类药物处方的相对变化。对于转移性癌症患者，计算按疼痛类别的阿片类药物处方频率和百分比，进而按年份和疼痛类别的处方预测概率相对变化。考虑COVID-19影响，计算2020年3月1日前后就诊频率。使用SAS 9.4和Stata 17进行统计分析，p<0.05认为有统计学意义。

结果

队列包括10,232名患者。其中4405名（43.1%）接受非转移性癌症手术，2158名（21.1%）为转移性癌症。大多数为女性（61.8%），52.6%的患者曾经吸烟。平均年龄62.9岁（标准差12.5）。诊断前2个月至后6个月内，患者平均就诊13次，中位数11次，2020年3月1日前后无差异。手术中位时间41天；诊断后6个月内完成89.5%的一年内手术。

总体趋势显示，全样本中新增阿片类药物处方从2016年72.2%降至2020年62.8%，持续处方从26.9%降至24.8%。新增处方预测概率从2016年71.1%（95%CI 69.4%-72.9%）降至2020年64.6%（95%CI 62.7%-66.6%），相对变化-9.1%（95%CI -12.6%至-5.7%）（p<0.001）。在有初始处方的患者中，持续处方预测概率从2016年27.2%（95%CI 24.9%-29.5%）降至2020年24.2%（95%CI 21.6%-26.8%），相对变化-11.0%（95%CI -23.0%至-1.0%）（p=0.07）。

按临床分层分析，手术层新增处方率显著高于转移层（χ²检验p<0.001）。手术层2016年和2020年新增处方率分别为95.9%和88.4%。预测概率2016年96.0%（95%CI 94.8%-97.2%），2020年88.6%（95%CI 86.2%-90.9%），相对变化-7.7%（95%CI -10.5%至-5.0%）（p<0.001）。转移层2016年和2020年新增处方率分别为66.2%和60.3%。预测概率2016年65.6%（95%CI 60.7%-70.4%），2020年60.3%（95%CI 55.6%-65.1%），相对变化-8.0%（95%CI -17.9%至2.0%）（p=0.12）。其他层2016年和2020年新增处方率分别为44.5%和39.0%。预测概率2016年44.6%（95%CI 41.1%-48.0%），2020年38.5%（95%CI 34.9%-42.0%），相对变化-13.7%（95%CI -24.1%至-3.3%）（p=0.01）。层间相对变化无显著差异（转移层与手术层p=0.97；其他层与手术层p=0.28）。

持续处方（7-9个月）在手术层远少于转移层（χ²检验p<0.001）。手术层2016年和2020年持续处方率分别为14.7%和12.4%。预测概率2016年14.5%（95%CI 12.1%-16.8%），2020年12.9%（95%CI 10.1%-15.8%）（随时间变化p=0.39）。转移层持续处方率随时间稳定，2016年51.5%，2020年50.9%。预测概率2016年51.7%（95%CI 44.7%-58.7%），2020年50.8%（95%CI 42.9%-58.7%），相对变化-1.7%（95%CI -22.0%至18.5%）（p=0.89）。其他层2016年和2020年持续处方率分别为44.9%和36.8%。预测概率从45.1%（95%CI 39.4%-50.7%）降至36.8%（95%CI 30.6%-43.0%），相对变化-18.3%（95%CI -35.4%至-1.2%）（p=0.04）。层间相对变化无显著差异（转移层与手术层p=0.58；其他层与手术层p=0.62）。

转移性癌症患者的初始处方按疼痛评分分析显示，2158名转移性癌症患者中1752名（81.2%）有疼痛评分。疼痛记录中位数3.0次（IQR 1.0-7.0），年份间无差异（p=0.31）。1752名患者中37.2%（n=652）评分0。因缺失疼痛评分排除的406名患者中，402名在首次处方前无疼痛记录，因此新增使用在这组几乎普遍。

2016年，无疼痛和有疼痛的转移性癌症患者阿片类药物处方率相似（分别为62.3%和57.2%）。但2020年，无疼痛患者处方率35.7%，有疼痛患者55.3%。有疼痛患者新增处方预测概率从2016年56.0%（95%CI 48.9%-63.2%）到2020年55.7%（95%CI 48.6%-62.7%）保持稳定（随时间变化p=0.94）。无疼痛患者预测概率从2016年61.6%（95%CI 52.8%-70.4%）降至2020年36.1%（95%CI 27.4%-44.8%），相对变化-41.4%（95%CI -57.8%至-25.1%）（p<0.001）。随时间相对变化在无疼痛与有疼痛患者间差异显著（p<0.001）。敏感性分析中，轻度疼痛患者处方率稳定（相对变化0.8%；95%CI -48.9%至50.5%）（p=0.98），中/重度疼痛患者稳定（相对变化-3.5%；95%CI -21.8%至14.8%）（p=0.71）。无疼痛与中/重度疼痛患者随时间相对变化差异显著（p<0.002）。

转移队列中，初始处方治疗类别94.6%为镇痛，5.4%为咳嗽/感冒。无疼痛患者中，86.6%为镇痛，13.4%为咳嗽/感冒。无疼痛接受阿片类药物的患者中，22.7%诊断后6个月内死亡，与整体转移层（21.0%）和所有转移性癌症接受阿片类药物患者（25.8%）相似。疼痛评分随时间稳定（年份间p=0.60）。接受阿片类药物的患者最高疼痛评分中位数从2016年3.0（IQR 0.0-7.0）升至2020年5.0（IQR 0.0-7.0）（p=0.02），反映无疼痛患者从该组移出。未接受阿片类药物的患者疼痛评分中位数2016年3.0（IQR 0.0-5.0），2020年1.5（IQR 0.0-5.0），年份间无显著差异（p=0.72）。

讨论

分析显示2016-2020年康涅狄格州大型医疗系统成年癌症患者新增和持续阿片类药物处方预测概率分别相对下降9.1%和11.0%，与减少非恶性疼痛不必要处方努力同步。发现转移性癌症患者疼痛评分稳定，但无疼痛主诉患者新增处方下降。

按临床分层检查，转移性癌症和接受肿瘤手术患者新增处方相对下降方向和幅度相似（约8%），但手术层显著而转移层不显著，因初始处方率较低且样本量较小。另一方面，手术层持续处方预测概率2016年14.5%，随时间无显著下降。通常，“持续使用”可定义为：1）指标日期后某时段需要≥1次处方补充的额外使用；或2）需要多次处方的连续使用（如90天连续使用）。使用额外使用定义的研究通常比连续使用措施识别出更高持续使用率。该医疗系统中，尽管肿瘤手术后初始处方近乎普遍，手术患者持续处方率仍低。转移性癌症患者额外使用稳定（约-2%相对变化）。

这些发现与2012-2017年全国老年肿瘤手术患者新增使用趋势不同（相对下降<3%），与老年转移性疾病患者趋势相似（约9%相对下降）。与2012-2017年全国老年转移性癌症患者额外使用趋势相当。该分析无法评估阿片类药物处方下降是否转化为转移性癌症患者疼痛管理不足。

本研究优势包括能纳入转移性癌症患者精细疼痛评分数据。利用EHR流程表疼痛评分，发现有疼痛患者阿片类药物处方随时间保持稳定，但无疼痛患者下降41.4%。这可能代表阿片类药物处方文化的显著转变和对药物管理的日益关注，考虑到药物流入社区的担忧和其他潜在危害。随着机构对药物管理的关注，2020年无疼痛患者36.1%的处方率出乎意料。疼痛评分数据未识别其他处方指征，如呼吸困难或临终关怀。发现22.7%无疼痛接受阿片类药物的患者6个月内死亡，表明药物可能用于临终症状控制。此外，本研究依赖EHR疼痛评分，未包括未报告或报告未记录的疼痛。个体上，疼痛评分在离散点采集，不评估间歇性或偶发性疼痛。若本研究所用疼痛记录低估患者经历疼痛，转移性癌症患者处方减少趋势令人担忧。疼痛是特别复杂的症状，疼痛评分数据可能低估个体患者层面疼痛体验或影响。尽管流程表数据通常由获取生命体征的护理人员输入，但医生或高级实践提供者开具处方；数字疼痛数据可能无法反映临床医生更详细的疼痛史。尽管如此，转移队列疼痛评分中位数3.0令人欣慰，表明报告中/重度癌症相关疼痛患者获得了所需阿片类药物。基于发现，推测随着审查加强和消除不必要处方的愿望，处方者试图减少可能不需要阿片类镇痛药患者的处方，这反映在术后常规、近乎普遍处方的显著下降和对无疼痛主诉转移性癌症患者处方的减少。

研究局限与展望

本研究存在若干局限性。部分患者可能在他处接受阿片类药物，疼痛评分可能表明现有疗法疼痛控制，从而压低疼痛评分趋势。未观察到的先前处方可能错误分类非阿片类药物初治患者为持续使用，反之，未观察到的后续处方可能低估额外处方。研究限定YNHHS就诊≥3次患者以避免仅包括二次意见者；尽管相信这增加结果普遍性，但仍可能存在一些新增使用错误分类，预计不会导致显著偏倚。未检查住院处方。使用阿片类药物使用的二元定义，文献中有先例。这不反映高剂量使用，但对理解医生新增和额外处方趋势有用。使用转移性癌症分期作为姑息性意图代理。未评估早期复发或进展。此外，无法区分手术层中手术癌痛和其他癌痛，如放射毒性或疾病负担。放射毒性可能延迟并缓慢缓解，可解释部分治愈意图患者的额外使用。尽管如此，手术层接受初始处方者绝大多数未表现持续使用。检查了医生处方；处方填充和药物使用率未知。任何监管、生态或文化转变的影响，如COVID-19大流行，无法从这些数据确定，给定许多重要因素间复杂相互作用。这些和其他转变显著影响癌症护理和阿片类药物处方，是患者持续变化护理环境的一部分。检查随时间变化及对癌症患者影响；因此无法确定因果关系。最后，发现针对康涅狄格州，该州医疗质量排名高且积极面对严重阿片类药物过量危机；对其他美国地区的普遍性有限。

结论

在阿片类药物处方和管理政策广泛变化的背景下，发现大型医疗系统癌症患者新增和持续阿片类药物处方呈下降趋势。尽管如此，大多数患者治疗早期继续接受阿片类药物，特别是接受肿瘤手术时。转移性癌症患者中，有疼痛者处方稳定，但无疼痛主诉者处方急剧下降。这些变化的临床影响仍未确定，发现提出关于EHR疼痛报告完整性、癌症护理中阿片类药物处方适当审慎水平以及转移性癌症患者阿片类药物获取充分性问题。需进一步研究描述癌症中最佳阿片类药物疼痛管理特征。

作者贡献与利益冲突声明

研究团队来自耶鲁大学等机构，得到了美国食品药品监督管理局（FDA）的资助支持。部分作者为FDA雇员，但FDA官员在研究设计、实施、数据收集、分析、解释及文章准备中无角色。文章提交前经过行政审查但内容未改变。利益冲突方面，有作者接受过与本研究无关的多项资金支持，包括来自FDA、NIH、美国癌症协会等的研究经费，以及制药企业的咨询和演讲费。其他作者声明无利益冲突。

数据共享声明

本研究基础数据由YNHHS通过Epic系统联合数据分析团队提供，耶鲁大学机构审查委员会认定豁免。因此，给定患者层面受保护健康信息和数据专有性质，数据不会共享。