他汀类药物与腹膜透析患者全因死亡率及心血管事件之间的关联：一项多中心大规模队列研究

《Chinese Medical Journal》：Associations between statins and all-cause mortality and cardiovascular events among peritoneal dialysis patients: A multi-center large-scale cohort study

　　本研究纳入7429例维持性腹膜透析患者，发现他汀类药物显著降低全因死亡率（HR 0.489）和MACE+发生率（HR 0.691），但调整变量后部分结果不再显著。亲脂性他汀（如阿托伐他汀）在非变量调整时效果更优，但需进一步随机试验验证。研究局限性包括观察性设计和样本选择偏差。

　　心血管疾病（CVD）是终末期肾病（ESRD）患者中最为常见的并发症之一，其高发病率和死亡率一直是临床关注的重点。在透析治疗中，尤其是腹膜透析（PD）患者群体中，CVD的负担尤为显著，因此探索有效的干预策略显得尤为迫切。近年来，血脂异常与CVD之间的密切关系已被广泛认可，这使得血脂管理成为透析患者治疗中的重要组成部分。然而，血脂异常在透析患者中不仅是一种代谢异常的表现，还显示出一种“反流行病学”现象，即在预测死亡率时，其与传统风险因素之间的关系可能并不一致。这一现象引发了关于他汀类药物是否对PD患者真正有益的长期争议。

他汀类药物作为目前最常用的降脂药物，其在普通人群中的心血管保护作用已被大量临床研究证实。然而，在透析患者中，由于其特殊的生理和代谢状态，他汀类药物的使用存在诸多不确定性。例如，部分研究指出他汀类药物可能对PD患者具有一定的益处，但也有研究认为其效果有限，甚至可能带来潜在的风险。因此，有必要通过大规模、多中心的临床研究，进一步探讨他汀类药物在PD患者中的实际疗效及其对预后的影响。

本研究依托于中国全国性的腹膜透析队列研究——PD远程医疗辅助平台（PDTAP）队列研究，对来自27家医院的7429名PD患者进行了为期29个月的随访。这些患者均满足接受PD治疗超过3个月的条件，并排除了因急性肾损伤而进行短期PD治疗的患者，以及正在使用非他汀类降脂药物的患者。研究纳入了患者的基线资料，包括人口学特征、合并症、透析相关数据和药物使用情况，并通过医院实验室信息系统获取了相关的实验室检测数据。研究还特别关注了他汀类药物的使用情况，包括是否使用、使用的种类以及使用时长，并对使用时长超过6个月的患者进行了分析。

研究结果显示，他汀类药物的使用者在多个方面表现出不同的特征。他们通常年龄较大，体重较高，具有较高的教育水平和收入水平，居住在城市地区，并且更可能拥有城市居民医疗保险。此外，这些患者往往具有更高的Charlson合并症指数，表明其整体健康状况较差。值得注意的是，这些特征可能意味着他汀类药物的使用并非随机发生，而是与患者的健康状况和医疗资源获取能力密切相关。因此，在分析他汀类药物对预后的影响时，需要充分考虑这些潜在的混杂因素。

在随访期间，他汀类药物使用者的全因死亡率显著低于非使用者。具体而言，他汀使用者的全因死亡率为6.85/100人年，而非使用者为8.17/100人年（P=0.004）。这一差异主要归因于他汀使用者CVD相关死亡率的降低，分别为4.04/100人年和5.06/100人年（P=0.007）。相比之下，主要不良心血管事件（MACE）和MACE+的发病率在两组之间则没有显著差异，分别为6.49/100人年和5.83/100人年（P=0.051），以及10.22/100人年和11.34/100人年（P=0.090）。这一发现表明，尽管他汀类药物对CVD相关死亡率有明显改善作用，但对其他心血管事件的影响可能相对有限。

为进一步排除混杂因素的影响，研究采用了倾向评分匹配（PSM）方法，将他汀使用者与非使用者进行1:1的匹配，匹配的容差值为0.02。在PSM调整后，他汀使用者的全因死亡率和MACE+风险仍然显著降低，分别为χ2=23.89（P<0.001）和χ2=10.37（P=0.001）。这表明，即使在控制了患者基线特征和医疗条件的情况下，他汀类药物仍可能对PD患者的预后产生积极影响。然而，研究也指出，由于随访时间相对较短，且他汀使用时长仅为16.73个月（中位数），可能无法充分反映他汀类药物对血脂水平的长期调控作用。

在进一步的分析中，研究发现他汀类药物的使用与血脂水平的变化并无显著关联。这一结果可能与研究中使用的随访时间较短有关，因为在他汀治疗的早期阶段，血脂水平的改变可能尚未完全显现。此外，与SHARP试验中的结果相比，本研究中他汀使用者的血脂水平变化并不显著，这提示PD患者群体可能与普通人群在血脂代谢上存在一定的差异。因此，在PD患者中，他汀类药物的降脂效果可能不如在普通人群中那么明显。

研究还发现，不同种类的他汀类药物在PD患者中的效果存在差异。在单变量分析中，与辛伐他汀相比，阿托伐他汀和匹伐他汀的使用者显示出较低的死亡率，但这些差异在多变量分析中未能维持。此外，与辛伐他汀相比，罗苏伐他汀的使用者则表现出更高的MACE+发生率。这一结果可能与不同他汀类药物的药理特性有关。例如，脂溶性他汀类药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀）具有更强的细胞膜穿透能力，可能对血管内皮功能和炎症反应产生更显著的调节作用。相比之下，水溶性他汀类药物（如罗苏伐他汀）可能在PD患者中的疗效较弱，或者其作用机制在该群体中未被充分激活。

研究还探讨了他汀类药物可能的机制。首先，他汀类药物能够有效抑制炎症反应，降低炎症因子的水平。多项队列研究已经表明，他汀类药物可以显著减少透析患者体内的炎症因子，从而降低心血管事件的发生风险。其次，他汀类药物通过增强内皮细胞的活性，促进血管舒张，改善血管内皮功能，这可能是其在PD患者中发挥心血管保护作用的重要机制。然而，由于研究并未涉及他汀类药物的剂量及其具体作用机制，因此无法进一步探讨这些潜在的影响路径。

尽管本研究提供了他汀类药物在PD患者中可能具有一定的心血管保护作用的证据，但其作为一项观察性研究，仍然存在一定的局限性。首先，研究无法确定他汀类药物的使用是否直接导致了预后改善，因为观察性研究难以排除其他潜在的混杂因素。其次，研究中未考虑他汀类药物的具体剂量及其对血脂水平的长期调控作用，这可能影响对药物疗效的全面评估。此外，由于研究人群主要来自中国，其结果是否适用于其他地区或种族仍需进一步验证。

综上所述，本研究通过多中心队列分析，首次在PD患者中系统性地探讨了他汀类药物与预后之间的关系。研究发现，尽管他汀类药物在PD患者中的降脂效果可能不如在普通人群中显著，但其在降低全因死亡率和MACE+风险方面仍显示出一定的益处。这一结果可能为PD患者的血脂管理提供新的思路，但同时也提示，需要进一步通过随机对照试验来验证他汀类药物的具体疗效及其在不同种类中的差异。此外，研究还强调了在PD患者中开展更深入的机制研究的重要性，以明确他汀类药物如何通过改善炎症反应和内皮功能来降低心血管事件的发生率。未来的研究应关注他汀类药物的剂量优化、作用机制的深入探索以及在不同患者群体中的适用性，从而为PD患者的临床管理提供更科学的依据。