综述：肠促胰岛素疗法的再利用：对心血管代谢、肝脏、肾脏、神经、精神及其他系统新兴适应证的叙述性综述

　　本综述系统阐述了肠促胰岛素疗法（如GLP-1受体激动剂和GIP受体激动剂）超越传统糖尿病和肥胖治疗的广阔应用前景。文章详细探讨了其在慢性肾脏病（CKD）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、神经退行性疾病、物质使用障碍（SUD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、膝骨关节炎（OA）及多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病中的最新临床证据（来自FLOW、SELECT、STEP-HFpEF、SYNERGY-NASH等关键试验）和潜在作用机制（包括抗炎、神经保护、改善血流动力学等），为临床实践拓展提供了重要参考。

　　

Abstract

肠促胰岛素疗法革新了2型糖尿病和肥胖的管理。近期证据表明，这些药物能调节心血管、肾脏、肝脏、神经精神及生殖健康的关键通路。本叙述性综述探讨了基于肠促胰岛素的疗法在慢性肾脏病、射血分数保留的心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、神经退行性与认知障碍、物质使用障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎和多囊卵巢综合征中的作用。这些益处的潜在机制似乎超越了葡萄糖和体重调节，包括抗炎、神经保护和心肾效应。我们总结了关键临床试验数据，强调了知识空白，并讨论了将基于肠胰岛素的疗法更广泛地整合到临床实践中的未来方向。

Introduction

肠促胰岛素（incretin）最初被称为“肠分泌胰岛素”（INtestine seCRETtion INsulin），于1929年由La Barre首次从肠道提取物中分离出来。其分离随后导致了第一种肠促胰岛素激素的识别，该激素最初被称为胃抑制多肽，后更名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），以反映其在葡萄糖-胰岛素调节中的作用。然而，GIP的治疗潜力在其早期发现阶段有限，因为其在2型糖尿病患者中的葡萄糖依赖性促胰岛素作用被发现有减弱。这引发了对其他具有促胰岛素活性的肠道来源激素的寻找。在20世纪80年代，研究人员发现了胰高血糖素样肽-1（GLP-1），这是一种通过胰高血糖素原的翻译后加工产生的激素。进一步的分子研究在肠道提取物中鉴定出多种具有生物活性的GLP-1形式。

肠促胰岛素疗法因其葡萄糖依赖性的促胰岛素作用和抑制食欲的能力，革新了2型糖尿病和肥胖的管理。基于肠促胰岛素的疗法能诱导具有临床意义的体重减轻，这似乎在介导多囊卵巢综合征（PCOS）、膝骨关节炎（OA）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等与肥胖病理生理密切相关的疾病的治疗益处中扮演核心角色。然而，在这些疾病中观察到的治疗益处也提示了其他不依赖于体重的机制通路的参与。此外，肠促胰岛素疗法在减少主要不良心血管事件、主要不良肾脏事件（MAKE）以及改善心力衰竭结局方面已显示出显著疗效。

GLP-1和GIP受体活性提供广泛的药理效应；其心血管代谢效应通过多种机制发生，包括减少致动脉粥样硬化的风险因素，如高血糖、肥胖、高血压和血脂异常。这些药物还能改善内皮功能、增强血管舒张、并减弱氧化应激和炎症。GLP-1受体激活通过中枢神经系统中的α1-肾上腺素能、δ-和κ-阿片样信号通路，抑制Toll样受体诱导的促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α）的产生，从而减少全身性炎症及其相关的心血管代谢并发症。尽管当前有证据表明其在多种疾病中具有治疗益处，但在许多这些疾病状态下，其潜在的药理学作用机制仍是假设性的，尚未最终确定。

基于其多方面的治疗益处，美国食品药品监督管理局（FDA）对当前可用肠促胰岛素疗法的批准适应证自最初批准用于2型糖尿病以来已显著扩大。随着来自临床试验和真实世界研究的证据不断增多，这些疗法正在被探索更广泛的临床应用。

Chronic kidney disease (CKD)

2型糖尿病和高血压是CKD的主要原因，这强调了解决心血管代谢风险因素在其预防和管理中的至关重要性。肠促胰岛素疗法和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的引入标志了2型糖尿病管理的范式转变，因为它们在心肾结局方面已证实有益处。鉴于CKD相关的显著心血管风险，美国糖尿病协会（ADA）和改善全球肾脏病结局组织（KDIGO）的指南历来推荐，对于不能使用或未达到糖化血红蛋白（A1C）目标的2型糖尿病和CKD患者，使用已证明有心血管益处的GLP-1受体激动剂。肠促胰岛素的间接效应，如减轻体重、控制血糖和降低血压，已知能改善肾脏结局；然而，其他机制也可能发挥作用。在AWARD-7试验中，每周度拉糖肽0.75或1.5 mg与甘精胰岛素相比，显示出估算的肾小球滤过率（eGFR）下降减缓，尽管两组之间在血糖控制、血压或肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用方面没有差异。此外，在LEADER和SUSTAIN-6试验中，对利拉鲁肽1.8 mg每日一次和司美格鲁肽0.5或1 mg每周一次进行的探索性分析显示，肾脏结局仅部分由血糖改善（25%和26%）、收缩压（9%和22%）和体重改善（9%和0%）介导，这表明存在其他肾脏获益的机制。提出的直接机制包括通过抑制近端肾小管钠-氢交换子3来利尿、减少活性氧种类，以及抗炎、抗纤维化和肾小球血流动力学效应。正在进行的3期REMODEL试验旨在通过使用磁共振成像（MRI）和肾活检进一步阐明司美格鲁肽提供肾脏益处的潜在机制，而2期TREASURE-CKD试验也将通过MRI分析研究替尔泊肽对肾脏氧合的影响。

肠促胰岛素疗法的肾脏益处最初在大型随机安慰剂对照的2型糖尿病心血管结局试验（CVOTs）中观察到。已批准的GLP-1受体激动剂，包括利拉鲁肽1.8 mg每日一次（LEADER）、皮下司美格鲁肽0.5或1 mg每周一次（SUSTAIN-6）、艾塞那肽2 mg每周一次（EXSCEL）和度拉糖肽1.5 mg每周一次（REWIND），主要显示出减少新发大量白蛋白尿的益处。司美格鲁肽拥有最显著的肾脏益处证据，最近发表了来自3期FLOW、SELECT和SMART试验的数据。

具有里程碑意义的3期FLOW试验是第一个专门设计用于评估肠促胰岛素疗法肾脏结局的随机对照试验。在该试验中，3533名患有2型糖尿病和CKD（定义为eGFR为50–75 mL/min/1.73 m²且尿白蛋白与肌酐比值（UACR）>300且<5000 mg/g，或eGFR为25至<50 mL/min且UACR>100且<5000 mg/g）的患者被随机分配接受皮下司美格鲁肽1 mg每周一次或安慰剂。该试验由于在2023年10月的一项预设中期分析中证明了益处而提前停止。在中位随访3.4年后，与安慰剂相比，司美格鲁肽与主要复合结局（由肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥50%、或因肾脏或心血管原因死亡组成）的相对风险（RR）降低24%相关。

对SELECT试验（皮下司美格鲁肽用于患有心血管疾病和超重/肥胖但无糖尿病的个体的CVOT）的一项预设分析也显示了对肾脏结局的积极影响。患者被随机分配接受司美格鲁肽2.4 mg每周一次或安慰剂。在中位182周后，复合肾脏结局（首次指定的肾脏疾病死亡、开始慢性肾脏替代治疗、持续eGFR <15 mL/min/1.73 m²、与基线相比eGFR持续下降≥50%、或出现持续大量白蛋白尿）发生在司美格鲁肽组1.8%的患者中，而随机分配到安慰剂组的患者为2.2%。与安慰剂相比，从基线到第104周，司美格鲁肽还减缓了eGFR的下降并减少了UACR的上升。

SMART试验评估了超重或肥胖且患有CKD无糖尿病的成年人的肾脏结局。患者接受皮下司美格鲁肽2.4 mg每周一次或安慰剂。治疗24周后，与安慰剂相比，司美格鲁肽使UACR较基线的百分比变化降低了52.1%。在第24周时，组间在通过肌酐、胱抑素C或碘海醇估算的eGFR方面未观察到差异。

基于近期支持肾脏益处的数据，临床实践正在转向强调在CKD中使用肠促胰岛素。FLOW试验的阳性结果导致FDA批准司美格鲁肽用于CKD，2025年ADA指南现在推荐将具有 proven CKD benefit 的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为2型糖尿病和CKD患者的一线药物。然而，研究空白仍然存在，包括肾脏保护机制以及在肾移植受者或严重肾病患者中的数据有限。正在进行的试验如TREASURE-CKD、SURMOUNT MMO、REMODEL、RT1D和SOUL，继续探索肠促胰岛素疗法在CKD中的结局。比较替尔泊肽与度拉糖肽的SURPASS-CVOT试验也将报告肾脏结局。

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)

肠促胰岛素药物在HFpEF中的治疗作用日益得到认可。HFpEF的管理侧重于使用袢利尿剂治疗容量超负荷，并优化SGLT-2抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂。STEP-HFpEF试验为GLP-1受体激动剂在HFpEF管理中的作用提供了宝贵的见解。这些发现导致ADA指南推荐，对于患有2型糖尿病、HFpEF和肥胖的个体，无论A1C水平如何，都应添加已证明对HFpEF有效的GLP-1受体激动剂。

超重和肥胖影响约80%的HFpEF个体，使得体重管理成为护理的重要组成部分。肥胖改变了脂肪细胞因子的合成，并增加了抗尿钠排泄和促炎效应，导致血流动力学超负荷和舒张功能受损。这些效应提高了心脏充盈压，并引起心肌炎症和结构重塑。高血压、胰岛素抵抗、脂肪增加和慢性低度炎症等代谢并发症进一步加剧了HFpEF中的心脏功能障碍。肠促胰岛素疗法具有多方面的机制，被提议用于减轻体重、改善代谢功能、减少全身性炎症、增强内皮功能和减弱氧化应激。近期证据表明司美格鲁肽和替尔泊肽改善了肥胖相关HFpEF的不良心脏重构。这些发现表明肠促胰岛素疗法可能作为HFpEF的疾病修饰剂。

STEP-HFpEF试验评估了每周司美格鲁肽2.4 mg对529名HFpEF且中位体重指数（BMI）为37.0 kg/m²的患者的效果。52周后，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著改善了堪萨斯城心肌病问卷临床评分总分（KCCQ-CSS），平均差异为7.8分，表明在症状、身体功能、社会限制和整体生活质量方面有意义的改善。虽然STEP-HFpEF评估了功能和体重相关结局，但SUMMIT试验侧重于临床事件，并评估了替尔泊肽15 mg与安慰剂相比对731名HFpEF且中位BMI为38.3 kg/m²的患者的效果。在中位104周内，替尔泊肽将复合判定的心血管死亡或心力衰竭恶化事件减少了38%，主要是由导致住院的心力衰竭事件减少所驱动。此外，与安慰剂相比，替尔泊肽将KCCQ-CSS改善了平均6.9分。STEP-HFpEF DM试验将这些发现扩展到患有HFpEF和2型糖尿病的患者，并提供证据表明每周司美格鲁肽2.4 mg导致KCCQ-CSS平均差异为7.3分，体重平均差异为-6.4个百分点。

肠促胰岛素疗法在HFpEF个体中已证明有阳性结局，包括改善生活质量、减轻症状、减少对背景疗法的依赖、增加运动能力和保护肾功能。这些改善可能会推动肥胖患者HFpEF管理的范式转变。这一点得到了对SELECT、FLOW和STEP-HFpEF试验的汇总分析的支持，该分析显示司美格鲁肽与安慰剂相比显著降低了复合心血管死亡或心力衰竭恶化事件的风险。

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)

MASLD，以前称为非酒精性脂肪性肝病，是全世界最常见的肝脏疾病。MASLD包括任何与至少一个心血管代谢风险因素相关且无其他原因的脂肪性肝病。更严重的亚型，代谢相关脂肪性肝炎（MASH），其特征是小叶炎症和肝细胞气球样变，伴或不伴纤维化。心血管疾病是MASLD尤其是MASH的主要死亡原因，其次是肝细胞癌和肝硬化。在撰写本文时，Resmetirom是唯一获得FDA批准的用于伴有纤维化的MASH的疗法。由于MASLD在肥胖（75%）和2型糖尿病（65%）中的高患病率，指南推荐在这些疾病和MASLD的个体中，除了生活方式干预外，还使用肠促胰岛素疗法来减轻体重，因为它们具有心血管和肝脏益处。肠促胰岛素主要通过通过减少食欲和促进饱腹感来促进体重减轻，从而改善MASLD结局。GLP-1受体不在肝细胞或其他肝脏细胞上表达，但肠促胰岛素疗法可能通过降低肝脏胰岛素抵抗、从头脂肪生成、脂肪酸氧化和肝脏炎症来间接提供肝脏益处。

了解到体重减轻在改善MASLD中的作用以及初步数据显示肠促胰岛素可能改善肝酶，一项小型概念验证2期试验评估了利拉鲁肽在52名经组织学确认的MASH个体中的疗效和安全性。LEAN试验纳入了BMI≥25 kg/m²且经活检确认的MASH（伴或不伴2型糖尿病）的患者，他们被随机分配每日接受利拉鲁肽1.8 mg或安慰剂。48周后，接受利拉鲁肽并进行配对肝活检的患者中有39%实现了MASH缓解且纤维化没有恶化，而安慰剂组为9%。利拉鲁肽还导致纤维化进展风险降低，但并未增加纤维化改善。

评估肠促胰岛素在MASH中的最大且最长的研究是由Newsome及其同事进行的，评估了皮下司美格鲁肽。在这项2期试验中，320名经活检确认的MASH和F1-F3肝纤维化患者被随机分配每日接受司美格鲁肽0.1、0.2和0.4 mg，或安慰剂，持续72周。在230名F2或F3纤维化患者中，司美格鲁肽达到了与安慰剂相比MASH缓解且纤维化不恶化的主要终点，其中司美格鲁肽0.4 mg实现MASH缓解且纤维化不恶化的几率最高。接受司美格鲁肽的患者纤维化恶化发生率较低。与安慰剂相比，司美格鲁肽0.4 mg的纤维化改善且MASH不恶化在统计学上不显著。

皮下司美格鲁肽也在经活检确认的MASH和代偿性肝硬化患者中进行了研究。在这项涉及71名患者的2期研究中，每周司美格鲁肽2.4 mg与安慰剂相比，并未显著改善纤维化且MASH不恶化或MASH缓解。样本量小、研究持续时间短以及基线时组间纤维化严重程度不平衡等局限性可能解释了两项研究结果之间的差异。

最近，SYNERGY-NASH试验在一项涉及190名经活检确认的MASH和F2至F3纤维化患者的2期研究中评估了替尔泊肽对MASH的效果。52周后，所有剂量（5、10和15 mg）的替尔泊肽与安慰剂相比，显著提高了MASH缓解且纤维化不恶化的比率。接受替尔泊肽的患者实现至少一个纤维化阶段改善且MASH不恶化的百分比在数值上高于安慰剂组。

其他研究，包括利拉鲁肽、替尔泊肽的3期试验以及对度拉糖肽的事后评估，评估了肠促胰岛素对肝脏脂肪含量、肝脏硬度和肝酶的影响。尽管总体肝脏结局积极，但评估组织学MASH缓解或纤维化恶化/改善的试验有限，这需要更大、更长期的试验来评估这些具有临床意义的结局。也缺乏数据支持在瘦型MASLD（占所有MASLD病例的20%）中使用肠促胰岛素。评估每周司美格鲁肽2.4 mg对1200名经活检确认的MASH和F2或F3纤维化患者的3期ESSENCE试验目前正在进行中。在计划中对前800名患者进行的72周中期分析中，司美格鲁肽在MASH缓解且纤维化不恶化和纤维化改善且MASH不恶化方面显示出优于安慰剂。该研究的扩展部分将在240周内评估这些患者的无肝硬化生存期。正在进行的4期FLAMES试验旨在比较代谢手术与肠促胰岛素疗法在肥胖、经活检确认的MASH和F1-F4肝纤维化患者中的效果。这些试验可能为在当前适应证之外使用肠促胰岛素治疗MASH提供进一步证据。

Cognitive impairment and neurodegenerative disease

认知障碍在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）和情绪障碍（如重度抑郁障碍（MDD）、双相情感障碍（BD）和精神分裂症）中很常见。尽管这些疾病存在异质性，但在认知缺陷以及大脑结构和功能变化方面存在显著重叠。新兴数据表明GLP-1受体激动剂可能通过减少神经炎症、增强突触可塑性和改善代谢调节来发挥神经保护作用。

临床前研究表明GLP-1通过减少兴奋性毒性神经元损伤和神经炎症来增强认知功能。这些效应是由抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化、抑制促炎介质释放以及减少星形胶质细胞向神经毒性A1表型转化所驱动的。GLP-1受体激动剂还下调NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体，减少促炎细胞因子如白细胞介素-1β，并保护血脑屏障的完整性。肠促胰岛素通过改善代谢调节和减少胰岛素抵抗来增强多巴胺能信号传导和感觉整合。GLP-1受体存在于对认知和情绪处理至关重要的大脑区域，包括颞叶皮层、海马体、杏仁核和下丘脑核团。这些区域与记忆、学习和情绪调节相关，表明GLP-1受体激动剂可以改善神经退行性疾病和情绪障碍中的认知和情绪。

单次0.6 mg剂量的利拉鲁肽显著改善了肥胖和胰岛素敏感性受损个体的适应性学习和神经活动，功能性MRI显示学习关键区域（包括腹侧纹状体和腹内侧前额叶皮层）的活动增强。此外，每日利拉鲁肽1.8 mg改善了氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像研究中的脑葡萄糖代谢。一项小型随机对照试验评估了使用每日利拉鲁肽1.8 mg或生活方式咨询减轻体重对肥胖且患有前驱糖尿病或新诊断2型糖尿病患者记忆的影响。在平均4个月内达到初始体重减轻7%的目标体重后，32名患者的数据显示利拉鲁肽显著增加了短期记忆和复合记忆，但生活方式干预组没有。

真实世界证据表明司美格鲁肽可能降低阿尔茨海默病的风险。一项对超过一百万2型糖尿病患者进行的为期3年的全国性队列研究发现，与胰岛素相比，处方皮下司美格鲁肽与首次阿尔茨海默病诊断风险显著降低相关；与GLP-1受体激动剂相比也是如此。这些观察性发现最近得到了一项对26项随机临床试验（n=164,531）的系统评价和荟萃分析的支持，该分析发现虽然心脏保护性降糖疗法总体与痴呆风险降低无显著关联，但使用GLP-1受体激动剂治疗与痴呆风险统计学显著降低45%相关。3期EVOKE和EVOKE Plus试验旨在通过评估每日口服司美格鲁肽14 mg与安慰剂相比对早期阿尔茨海默病患者104周内临床痴呆评级总和（CDR-SB）的变化，来验证这些真实世界的发现。目前尚不清楚肠促胰岛素是否直接影响阿尔茨海默病的生物标志物。一项涉及38名参与者的26周随机安慰剂对照试验发现，每日利拉鲁肽1.8 mg与安慰剂之间在通过11-C匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描评估的淀粉样蛋白β斑块负荷方面没有显著差异。除了在3期试验中评估肠促胰岛素外，还需要进行研究以更好地阐明其在阿尔茨海默病中的获益机制。

GLP-1受体激动剂在帕金森病中也显示出潜在益处。在一项2期试验中，利拉鲁肽（1.2或1.8 mg每日一次）在63名特发性帕金森病患者中进行了评估，其中42名接受利拉鲁肽，21名分配至安慰剂。在第54周时，评估多个领域（包括认知和注意力）的非运动症状量表在利拉鲁肽组改善了6.6分，在安慰剂组恶化了6.5分。运动障碍学会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第二部分评分（评估日常生活活动）利拉鲁肽改善了4.1分。在两项安慰剂对照试验中，每周艾塞那肽2 mg或每日两次10 mcg显示出运动评分的显著改善，平均减少MDS-UPDRS评分2至3分。相比之下，一项在帕金森病患者中比较每周艾塞那肽2 mg与安慰剂的3期研究未显示疾病修饰效应的证据，两组在96周时停药期MDS-UPDRS第三部分评分均恶化。由于证据冲突和临床数据有限，基于肠促胰岛素的疗法在帕金森病中的作用尚无定论。正在进行的试验，包括一项针对每周皮下司美格鲁肽1 mg的2期试验，旨在提供更多关于这些药物在帕金森病中作用的数据。

评估GLP-1受体激动剂治疗认知功能障碍的临床试验有限且结果不一。一项在19名患有MDD或BD且执行功能受损的个体中进行的为期4周的利拉鲁肽1.8 mg每日一次的试点研究显示，使用主要结局Trail Making Test-B评分以及包含评估学习记忆、执行功能、注意力和处理速度等多个其他认知测试的复合Z评分，认知功能较基线有显著改善。然而，一项在40名肥胖且接受抗精神病药物治疗的精神分裂症个体中进行的为期3个月的随机安慰剂对照试验未显示每周艾塞那肽2 mg能改善通过精神分裂症认知简要评估所评估的认知。一项正在进行的2期研究评估每日口服司美格鲁肽14 mg对MDD个体复合执行功能评分的影响，这将是迄今为止肠促胰岛素用于情绪障碍认知功能障碍的最大且最长的研究。

Substance use disorder (SUD)

肠促胰岛素疗法的治疗潜力可能扩展到SUD的管理，因为轶事证据表明它们能够减少对酒精、烟草和其他成瘾物质的渴望。这些药物可能通过腹侧被盖区和伏隔核中的GLP-1受体起作用，减弱涉及多巴胺奖赏相关机制的神经元通路，并在缰核区域减少涉及负强化行为的应激反应。此外，这些药物减缓酒精吸收和代谢，并增加其向乙醛的转化，从而产生厌恶效应。它们的抗炎作用也可能调节与酒精和物质使用障碍（包括尼古丁、阿片类和可卡因使用）相关的神经炎症变化。虽然肠促胰岛素疗法在SUD管理中显示出有前景的作用，但一项系统评价发现，改变肠促胰岛素信号的减肥手术会适度增加SUD的风险。

酒精使用障碍（AUD）的药物管理选择有限且效果有限。队列研究、回顾性分析和小型临床试验探索了肠促胰岛素疗法治疗AUD的潜力。一项涉及153名个体的小型临床试验发现，自我报告使用司美格鲁肽或替尔泊肽与对照组相比，显著减少了报告的酒精摄入量、酗酒发作次数和AUD识别测试评分。最近一项对14,053名个体的队列研究报告称，近一半在开始抗肥胖 therapy（大部分（86.2%）为肠促胰岛素）后减少了酒精摄入量。同样，更大规模的分析也证明了一致的发现。一项全国性队列研究发现，在中位随访4.1年后，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1受体激动剂显著降低了酒精相关事件的风险，并且在随访期间观察到持续减少。另一项对227,868名AUD患者的队列研究发现，使用司美格鲁肽和利拉鲁肽（但不是艾塞那肽或度拉糖肽） during treatment periods compared to periods without treatment significantly reduced the risk of AUD-related hospitalizations. 两种药物都比常规的AUD药物更有效。

此外，一项对超过60万名患者的大型回顾性研究发现，使用司美格鲁肽降低了有肥胖和既往AUD史以及有2型糖尿病和既往AUD史的个体的AUD复发风险。在一项涉及48名非寻求治疗的AUD成年人的小型2期研究中，每周皮下司美格鲁肽1 mg治疗9周后，与安慰剂相比，减少了自我给予的酒精（消耗的酒精克数）和峰值呼气酒精浓度。然而，并非所有研究都报告了阳性结果。一项涉及127名AUD患者的随机安慰剂对照试验未发现每周艾塞那肽2 mg与安慰剂相比能显著减少大量饮酒天数，尽管功能性MRI发现表明艾塞那肽减少了奖赏相关的神经活动。结果差异可能归因于研究设计或所研究的艾塞那肽与其他肠促胰岛素疗法相比效力较低。几项正在进行的临床试验，包括2期STAR和STAR-T试验，正在检查司美格鲁肽对酒精摄入的影响。另一项试验正在评估利拉鲁肽对肥胖和MASLD患者酒精摄入的影响。

评估肠促胰岛素疗法治疗尼古丁使用障碍的临床试验结果不一。一项对84名患者的试点试验发现，在尼古丁替代疗法中添加每周艾塞那肽2 mg，在6周内改善了7天点戒烟率，并且与安慰剂相比，减少了渴望和戒断症状。度拉糖肽1.5 mg每周一次与伐尼克兰2 mg每日一次和行为咨询联合在12周安慰剂对照的SKIP试验中进行了评估。共招募了255名吸烟者，治疗12周后，度拉糖肽组和安慰剂组之间的戒烟率没有差异。12个月的随访显示，随着时间的推移，两组的戒烟率都在下降，没有显示度拉糖肽的长期附加益处。一项评估每周皮下司美格鲁肽1 mg对尼古丁摄入和失误影响的2期试验已于2024年完成，但结果待公布。一项更大的每周艾塞那肽2 mg的2期试验目前正在招募中。肠促胰岛素用于其他SUD的临床数据有限。真实世界数据显示，处方GLP-1/GIP双重激动剂或GLP-1受体激动剂的患者的阿片类药物过量率下降，但缺乏随机对照试验。一项为期12周的2期研究旨在评估每周皮下司美格鲁肽1 mg对接受门诊阿片类药物使用障碍治疗的患者非法阿片类药物戒断的影响。两个小型病例系列评估了艾塞那肽用于可卡因使用障碍。在13名非寻求治疗的可卡因使用障碍参与者中，急性预处理 with exenatide 5 mcg did not impact cocaine self-administration, euphoria, or cravings. 另一个先前接受门诊可卡因使用障碍治疗的三名患者的病例系列显示，对每周艾塞那肽2 mg的6周治疗具有良好的依从性和耐受性，其中一名患者在第四周实现了可卡因戒断。一项随机安慰剂对照的1期试验正在招募中，该试验检查6周每周艾塞那肽2 mg