基于舌象特征联合实验室指标构建类风湿关节炎疾病活动度评估模型及其临床应用价值探索

　　本研究创新性地将舌象特征（如腻苔和舌下络脉）与常规实验室指标（WBC、HGB等）相结合，构建了类风湿关节炎（RA）疾病活动度评估预测模型（Model 2）。该模型曲线下面积（AUC）达0.846，敏感性和特异性分别为0.63和0.826，显著优于仅基于实验室指标的模型（Model 1）。研究通过列线图和在线计算器实现可视化风险预测，为基层医疗和患者自我监测提供了低成本、无创的辅助工具，符合达标治疗（T2T）策略中动态评估的需求。

　　

引言

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以滑膜慢性炎症为特征的全身性自身免疫性疾病，临床表现为晨僵、关节疼痛、肿胀及进行性关节破坏。全球流行病学数据显示其患病率约为0.5%–1%，在中国患病率为0.42%。达标治疗（Treat-to-Target, T2T）策略要求通过动态持续监测疾病进展以实现临床缓解或低疾病活动状态。目前美国风湿病学会（ACR）推荐使用多维复合系统评估RA活动度，如28个关节的疾病活动度评分（DAS28）、简化疾病活动指数（SDAI）等，但这些方法需要专业训练，在非专科环境和患者自我管理中应用受限。

舌象特征作为新兴的影像学生物标志物，具有无创、简单和经济的特点，已被纳入多种疾病的预测模型中。例如，舌象特征已用于冠心病诊断和糖尿病风险预测模型，并显示出良好的互补诊断价值。本研究旨在探讨舌象特征在评估RA疾病活动度中的潜力，结合机器学习算法，整合舌部参数、血液生化指标和免疫生物标志物，构建适用于中国人群的疾病活动度评估框架。

材料与方法

研究设计与参与者选择

这项横断面研究遵循《多变量预测模型透明报告》（TRIPOD）指南，在2021年4月至2023年3月期间，从中日友好医院中医风湿病科就诊的478例RA患者中筛选符合条件者。排除标准包括：非RA为主要诊断或合并其他风湿性疾病；严重感染、恶性肿瘤、肝肾功能衰竭或血液系统疾病；神经或精神疾病影响协议 compliance；过去3个月内接受手术、重大创伤、妊娠或哺乳；入组前4周内接受糖皮质激素、生物制剂或靶向合成改善病情抗风湿药治疗；或临床数据不完整。

最终纳入227例RA患者，研究遵循《赫尔辛基宣言》伦理原则，并经中日友好医院临床研究伦理委员会批准（批准号：2020-133-K86），所有参与者均签署书面知情同意书。

诊断标准

患者入组需满足2010年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的RA分类标准。

数据收集

临床数据收集

记录人口统计学和临床特征，包括性别、年龄、病程、身高、体重、体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史和血压。采集晨间静脉血样本，检测指标包括：白细胞（WBC）计数、红细胞（RBC）计数、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）计数；炎症标志物：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）；免疫学参数：类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（ACCP）、免疫球蛋白（IgA/IgM/IgG）以及补体成分C3和C4。

疾病活动度使用DAS28-ESR进行评估和分类，患者分为缓解/低活动度（DAS28-ESR ≤3.2）和中高活动度（DAS28-ESR >3.2）两组。DAS28-ESR计算公式为：0.56 × √TJC28 + 0.28 × √SJC28 + 0.70 × ln(ESR) + 0.014 × GH，其中TJC28为28个关节的压痛计数，SJC28为28个关节的肿胀计数，ESR为血沉（mm/h），GH为患者总体健康状况视觉模拟评分（0–100 mm）。

舌象特征采集

为确保图像一致性，采集过程遵循标准化协议，包括参与者准备、精确图像采集和质量控制处理。参与者需空腹至少6小时，用清水漱口，并报告过去24小时内的饮食或药物摄入情况。图像使用标准化舌诊成像系统在恒定光照下拍摄，确保舌部在画面中占固定比例。图像处理后进行人工质量控制，排除舌体伸出不全、唾液过多或严重模糊的图像。

舌象特征解读由至少两名 trained 中医师独立进行，评估内容包括舌色、舌形、苔色、苔质、腻苔、舌下络脉程度等。舌下络脉分级基于静脉长度、直径、迂曲度和颜色四个参数，分为0级至III级。

统计分析

使用R（版本3.6.3）和Python的scikit-learn库（版本0.22.1）进行统计分析和可视化。连续变量符合正态分布时以均数±标准差表示，非正态分布以中位数（四分位距）表示；分类变量以频数和百分比表示。组间比较使用独立样本t检验、Mann–Whitney U检验或卡方检验。对缺失值低于20%的变量使用多重插补法处理。

采用多变量 logistic 回归（LR）分析评估两个模型对RA疾病活动度的预测能力。使用Boruta特征选择算法识别关键预测因子，效应大小以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示。通过受试者工作特征（ROC）曲线计算曲线下面积（AUC）评估模型区分度，使用DeLong检验比较AUC差异。临床效用通过决策曲线分析（DCA）评估，校准曲线评估预测概率与观察结果的一致性。数据集按7:3比例随机分为训练验证集和测试集，采用10折交叉验证进行模型开发与验证。计算净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）量化判别性能改善情况。构建列线图可视化各预测因子对总体风险估计的贡献，并基于R Shiny开发在线交互式风险计算器。

结果

队列临床特征分析

本研究共纳入227例患者，整个队列的DAS28均值为4.07 ± 1.57（均数±标准差）。其中75例（33.04%）属于缓解或低疾病活动度，152例（66.96%）属于中高疾病活动度。两组在基线人口统计学和临床特征上存在显著差异。

队列舌象特征分析

舌色、舌质、苔色、苔质、腻苔和舌下络脉程度在组间分布存在显著差异（P < 0.05）。

基于实验室指标的模型开发

实验室指标优先级排序

分析了11项实验室指标：WBC、RBC、HGB、PLT、RF、ACCP、IgA、IgM、IgG、C3和C4。Boruta算法按重要性排序最终选择WBC、HGB、IgA和PLT用于模型开发。

实验室指标解读与模型开发

使用WBC、HGB、IgA和PLT作为预测因子构建实验室指标模型（Model 1）。WBC（OR: 1.409, 95% CI: 1.134–1.751）和IgA（OR: 1.003, 95% CI: 1.000–1.006）是RA患者较高疾病活动度的危险因素（P < 0.05），而HGB（OR: 0.976, 95% CI: 0.957–0.996）是保护因素（P < 0.05）。

Model 1在训练集、验证集和测试集的AUC分别为0.737（95% CI: 0.650–0.824）、0.699（95% CI: 0.409–0.963）和0.736（95% CI: 0.613–0.860），显示中等区分度。校准曲线与45°对角线紧密对齐，学习曲线显示AUC值稳定在0.75左右，DCA证实了模型的临床适用性。

基于舌象特征的模型开发

Model 2在Model 1基础上加入舌象特征，包括舌色、舌形、苔质、腻苔、舌下络脉程度等。经特征选择后保留四个预测因子：WBC、HGB、腻苔和舌下络脉程度。WBC（OR: 1.484, 95% CI: 1.185–1.858）、腻苔（OR: 2.721, 95% CI: 1.362–5.435）和舌下络脉程度（OR: 3.813, 95% CI: 2.182–6.665）是RA患者高疾病活动度的显著危险因素（P < 0.05），而HGB（OR: 0.970, 95% CI: 0.951–0.990）是保护因素（P < 0.05）。

Model 2在训练集、验证集和测试集的AUC分别为0.813（95% CI: 0.738–0.887）、0.794（95% CI: 0.548–0.987）和0.846（95% CI: 0.740–0.951），显示良好的区分度。校准曲线与理想校准线紧密匹配，Hosmer–Lemeshow检验结果为0.723（>0.05），表明模型拟合良好。学习曲线显示训练集AUC稳定在0.81左右，无过拟合迹象，DCA显示良好的临床效用。

模型比较

Model 2在验证集和测试集的AUC均高于Model 1，DeLong检验证实两者ROC AUC存在统计学显著差异（P = 0.014）。IDI为0.1431（>0），表明Model 2在疾病活动度判别方面有显著改善。NRI为9.27%，反映了分类能力的显著提高。

模型展示与应用

为可视化Model 2中各变量的贡献，开发了彩色列线图，评分系统根据多变量 logistic 回归结果分配分数，反映各预测因子对高RA疾病活动度风险的相对影响。基于R Shiny平台开发了在线风险计算器，用户输入预测因子值即可估计高RA疾病活动度风险。例如，患者WBC = 6 × 10⁹/L，PLT = 250 × 10⁹/L，HGB = 117 g/L，腻苔 = 是，舌下络脉分级 I 级，计算得出中高疾病活动度概率为65.7%。

讨论

评估RA疾病活动度是T2T策略的核心，但ACR推荐的多维评估系统在基层医疗和患者自我监测中难以实施。本研究整合了易于获取的舌象特征（如舌下络脉和腻苔）与常规临床指标，构建了RA疾病活动度预测模型。整合模型（Model 2）优于仅实验室指标模型（Model 1），表明舌象特征可补充传统生物标志物，为基层医疗提供辅助筛查工具，有助于识别需要专科转诊的患者。

特征选择使用Boruta算法，该算法在高维数据集中识别强预测因子方面具有优势。WBC、HGB、IgA和PLT被确定为关键贡献因子。中高疾病活动度患者中，升高的WBC和IgA水平以及降低的HGB是显著危险因素，与慢性炎症诱导的铁代谢失调和细胞因子介导的 erythropoiesis 抑制有关。血小板通过释放促炎介质积极参与RA相关炎症，与疾病活动度密切相关。IgA升高与特定RA亚型相关，可能反映黏膜免疫异常。

舌象特征作为中国三千多年的健康指标，包括舌色、苔质、湿润度和舌下络脉程度等。舌色主要受舌乳头血管化影响，舌苔由角化的丝状乳头尖端和脱落上皮细胞组成，受口腔微生物组成、血液代谢物和唾液腺分泌活动调节。本研究显示舌下络脉和腻苔是独立预测因子。舌苔厚度受上皮细胞增殖与凋亡平衡、微生物群落组成以及表皮生长因子和钙粘蛋白调控网络调节，舌下静脉迂曲扩张与血管内皮生长因子介导的血管重塑密切相关。这些发现突显舌象特征作为循环和代谢失调的生物指标。

DAS28是专科临床实践中的核心工具，但需要专科医生进行关节检查和实验室标志物，在基层、农村或资源有限环境中难以获取。相比之下，本模型方便且低成本，适用于基层医疗和随访中的动态疾病监测，有助于向更高级别专家转诊。未来开发可包括移动应用程序，使患者在家拍摄标准化舌像上传分析，结合其他指标，支持基层医生或患者自我进行初步RA监测。

以往研究使用血糖、血脂、自身抗体和血浆代谢物等实验室指标预测RA临床结局，如心血管风险和X线评估的骨破坏，均具有较强的临床适用性。本研究在临床指标基础上加入舌象特征参数，开发了整合影像组学的多模态预测模型，为RA评估提供了更全面的方法。可解释的列线图量化了舌下络脉和腻苔的贡献，增强了模型可信度。但本研究存在局限性：单中心横断面设计可能因地理同质患者群体引入种族或地区偏倚；模型处于初步开发阶段，未使用独立数据集进行外部验证；尽管应用严格排除标准控制已知混杂因素，但仍不能排除未诊断合并症对舌象特征或预测结果的干扰。未来研究应增加样本量，纳入多中心、多地区、多种族队列进行外部验证，以增强模型稳健性和临床适用性。

结论

本研究使用稳健统计方法结合标准化舌部成像的客观表型数据和实验室指标，开发并验证了用于评估RA患者疾病活动度的临床预测模型。随后通过R/Shiny框架将模型实现为交互式基于网络的风险计算器。该工具有望作为基层医疗的辅助资源，通过识别需要及时转诊至风湿专科进行系统评估的RA患者，支持分级诊疗。