综述：白桦脂酸与肥胖相关疾病

　　本综述系统探讨了天然化合物白桦脂酸（BA）在肥胖及相关疾病（如2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和多种癌症）中的治疗潜力。BA通过调控NF-κB、AMPK等关键通路，发挥抗炎、抗氧化、调节糖脂代谢和诱导凋亡等多重作用，但其低溶解度和生物利用度限制临床应用，需进一步研究优化递送策略。

　　

1 引言

肥胖已成为全球健康危机，据世界卫生组织（WHO）定义，体重指数（BMI）超过30 kg/m²即为肥胖，全球约8.9亿成年人受其影响。肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和多种癌症类型，统称为肥胖相关疾病（ORD）。当前治疗策略包括饮食调整、药物（如FDA批准药物）和减重手术，但效果有限，因此天然生物活性化合物如白桦脂酸（BA）备受关注。

2 肥胖相关疾病

2.1 肥胖与2型糖尿病

T2DM的特征是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，导致高血糖。肥胖人群中近90%的T2DM病例与肥胖相关。胰岛素通过结合受体激活IRS/PI3K/Akt通路，促进葡萄糖转运体GLUT4膜转位，介导葡萄糖摄取。肥胖导致游离脂肪酸（FA）升高，抑制葡萄糖利用，引发胰岛素抵抗。同时，脂肪组织分泌TNF-α、IL-6等炎症因子，激活JNK和NF-κB通路，通过Ser/Thr磷酸化抑制IRS功能。当前治疗药物二甲双胍虽有效，但存在胃肠道副作用和维生素B₁₂吸收障碍。

2.2 肥胖与心血管疾病

肥胖通过多种机制增加CVD风险，包括左心室肥厚、血脂异常（高TG、低HDL、小而密LDL）和系统性炎症。脂肪组织功能障碍导致脂联素水平下降、瘦素水平升高，促进血管炎症和氧化应激。LDL胆固醇升高驱动动脉粥样硬化斑块形成。肥胖还通过增加活性氧（ROS）和内质网（ER）应激加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱。

2.3 肥胖与非酒精性脂肪肝病

NAFLD定义为肝细胞脂肪变性≥5%，且无其他肝病病因，肥胖人群中患病率高达90%。其发病涉及PNPLA3基因多态性、高果糖饮食、胰岛素抵抗和肠道菌群失调等机制。肝细胞通过脂肪酸转运蛋白摄取FA，并增强从头脂合成（DNL），而malonyl-CoA抑制β氧化，导致脂质积累。氧化应激和ER应激促进炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）释放，驱动NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化进展。肠道屏障功能障碍（"leaky gut"）和脂肪组织-肝脏轴互作进一步加剧疾病。

2.4 肥胖与癌症

肥胖与20%的癌症病例相关，机制包括高胰岛素血症/胰岛素抵抗、性激素失调、慢性炎症和氧化应激。高胰岛素和IGF-1水平激活PI3K/Akt通路，促进细胞增殖和抑制凋亡。脂肪组织分泌的 leptin 升高和 adiponectin 降低，以及炎症因子（IL-6、TNF-α、CRP）共同塑造肿瘤微环境。肥胖与乳腺癌（尤其三阴性和Luminal B型）、子宫内膜癌、结直肠癌、食管腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等风险增加相关。例如，脂肪组织芳香化酶将雄激素转化为雌激素，促进乳腺和子宫内膜细胞增殖；leptin 通过PI3K/Akt通路增强VEGF表达和血管生成；肠道菌群失调导致LPS入血，激活TLR4/NF-κB通路，促进结直肠癌进展。

3 白桦脂酸的治疗潜力

BA是一种从桦木树皮中提取的五环三萜类化合物，具有抗病毒、抗菌、抗炎和抗肿瘤等多重生物活性。其治疗肥胖相关疾病的潜力主要基于以下机制：

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  抗炎抗氧化：抑制NF-κB活化、ROS产生和NO合成，降低TNF-α、IL-6等炎症因子。

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  调节糖代谢：抑制α-淀粉酶/α-葡萄糖苷酶活性，减少葡萄糖吸收；激活AMPK通路，抑制PEPCK和G6Pase表达，减少肝糖输出；促进胰腺β细胞钙内流和胰岛素分泌。

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  改善脂代谢：激活法尼醇X受体（FXR），抑制ER应激和脂质合成，促进脂肪酸氧化。

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  抗动脉粥样硬化：抑制ICAM-1/VCAM-1表达，增强eNOS/NO通路，改善内皮功能。

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  抗肿瘤作用：通过线粒体途径诱导凋亡（Bax/Bcl-2比率升高、细胞色素c释放、caspase激活）；抑制NF-κB核转位；抑制Sp转录因子（Sp1/Sp3/Sp4）和VEGF表达，阻断血管生成；下调MMP-2/MMP-9，抑制转移。

3.1 对糖尿病的作用

动物模型中，BA口服给药降低血糖和胰岛素水平，增强肝糖原合成，但高剂量（2000 mg/kg）可导致暂时性贫血，STZ-烟酰胺糖尿病小鼠中可见睾丸功能损害。

3.2 对心血管疾病的作用

在ApoE KO小鼠中，BA减少动脉粥样硬化病变，降低TC、TG、LDL，升高HDL，但口服生物利用度<1%，缺乏临床数据。

3.3 对非酒精性脂肪肝病的作用

BA激活FXR，抑制PERK/EIF2α/ATF4通路，减轻ER应激和肝脂肪变性；下调YY1和FAS表达，减少脂质积累；降低ALT水平，改善肝纤维化。

3.4 对癌症的作用

BA在多种癌细胞系（乳腺癌MCF-7/MDA-MB-231、前列腺癌LNCaP/DU145、结直肠癌SW480/HCT116、子宫内膜癌Ishikawa、胶质母细胞瘤A172/U87MG、黑色素瘤A375、肺癌A549/H460、胰腺癌PANC-1、卵巢癌A2780/SKOV3）中诱导凋亡、抑制增殖、迁移和血管生成。其作用具有细胞选择性，但对正常细胞在高浓度下也有毒性风险。与替莫唑胺（TMZ）联用可增强抗胶质瘤效果。

3.5 治疗应用的挑战

BA水溶性差、口服生物利用度极低（<1%），组织分布不均（富集于淋巴结、卵巢、肝），血浆蛋白结合率高，t_1/2约11.5h。需通过纳米制剂、离子液体、结构修饰（如C-28位衍生化）等策略改善递送。提取产率低（乙醇提取仅0.2376%），化学合成条件苛刻。虽能透过血脑屏障（BBB），但仍需纳米载体靶向递送。临床研究多停滞于I/II期，缺乏长期安全性数据。

4 主要结论与未来方向

BA通过多靶点、多通路作用对肥胖及相关代谢性疾病、癌症展现出显著治疗潜力，但药代动力学缺陷和临床证据不足限制其应用。未来需开发新型递送系统，深化临床转化研究，以发挥其作为天然药物的治疗价值。