综述：水凝胶作为肿瘤治疗中治疗系统的新平台——用作保护屏障和药物载体

　　本综述系统探讨了天然水凝胶（如藻酸盐、壳聚糖、透明质酸及肽水凝胶）在肿瘤放化疗中的应用前景。文章重点阐述了其作为智能药物载体（实现pH/光响应控释）和物理保护屏障的双重功能，揭示了其通过减少副作用（如放射性皮炎RD）、增强药物靶向性（如CD44受体介导）及调节肿瘤微环境（如缓解缺氧、清除ROS）来提升治疗效果的机制，为开发新型肿瘤治疗方案提供了重要理论依据。

　　

1 引言

癌症是21世纪最重大的社会经济问题之一，全球每年有六分之一的死亡由癌症导致。放射治疗、化学治疗和手术在癌症治疗中扮演着核心角色，但这些治疗方法常伴随严重的副作用。例如，化疗药物在抑制癌细胞增殖的同时，也会影响快速分裂的健康细胞，导致脱发、骨髓抑制、黏膜炎和不育等问题。放疗则通过高能射线破坏癌细胞DNA，但容易引起放射性皮炎（RD）、组织纤维化甚至继发性恶性肿瘤。

在这一背景下，水凝胶作为一种能够可逆吸收水分的三维聚合物网络，日益受到研究者关注。特别是天然来源的水凝胶，如藻酸盐、壳聚糖、透明质酸和肽水凝胶，凭借其生物相容性、生物可降解性和生物活性，不仅能作为有效的物理保护屏障，还可成为创新的药物递送平台，支持抗癌治疗。

2 藻酸盐在肿瘤治疗中的应用

藻酸盐是一种从褐藻或细菌中提取的线性阴离子多糖，由甘露糖醛酸（M）和古洛糖醛酸（G）通过1-4键连接而成。其结构和性质因来源不同而有所差异。

在放射治疗中，电离辐射（IR）会与人体组织中的水分子相互作用，产生活性氧（ROS），导致DNA损伤、细胞凋亡甚至组织坏死。约95%的放疗患者会出现放射性皮炎（RD）。研究显示，含藻酸盐的水凝胶敷料能有效管理潮湿性脱屑的RD创面。例如，钙藻酸盐敷料被推荐用于治疗2级和3级RD，可提高患者治疗耐受性并减少放疗中断。此外，载有抗氧化剂（如槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯）的藻酸盐复合水凝胶能减轻炎症反应，促进肉芽组织形成和血管生成，加速伤口愈合。

藻酸盐在化疗药物递送中也展现出独特优势。其微颗粒可作为黏膜粘附载体，延长药物在肿瘤部位的滞留时间。例如，负载紫杉醇的藻酸盐微颗粒能有效抑制癌细胞生长。利用3D打印技术和纳米载体（如尼奥索姆）进一步实现了药物的可控释放。更有创新性的应用是构建“原位疫苗”系统：藻酸盐 hydrogel 可共载免疫佐剂（如CpG oligonucleotide）和化疗药物，在低剂量放疗或化疗诱导免疫原性细胞死亡时，释放ATP并触发免疫应答，从而激活树突状细胞和T淋巴细胞，增强抗肿瘤免疫力。

3 壳聚糖在肿瘤治疗中的应用

壳聚糖是一种阳离子线性多糖，来源于甲壳类动物外壳和真菌细胞壁，具有抗菌、抗真菌和凝胶特性。

在放疗领域，壳聚糖基水凝胶被开发用于治疗辐射性皮肤损伤。例如，壳聚糖-明胶水凝胶负载表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），可清除自由基，发挥促血管生成和抗炎作用。壳聚糖与角蛋白复合制成的薄膜敷料，能增强机械强度，促进胶原沉积和血管生成。此外，壳聚糖与碳甲基纤维素形成的聚电解质复合物，可实现大麻二酚的控释，减轻氧化应激。

壳聚糖在化疗药物递送中同样表现突出。其pH敏感性使其能在肿瘤微酸环境中特异性释药，减少对健康组织的毒性。例如，壳聚糖纳米颗粒负载5-氟尿嘧啶（5-FU），可改善药物生物利用度，降低系统毒性。还有研究将壳聚糖与单宁酸交联形成抗氧化水凝胶，用于保护牙髓干细胞免受光动力治疗（PDT）的光毒性，并抑制肿瘤生长。

光热治疗（PTT）是另一应用方向：壳聚糖与Ag₃AuS₂纳米粒子复合形成近红外光响应水凝胶，局部注射后，通过激光照射产生热量，有效消除舌癌细胞。

4 透明质酸在肿瘤治疗中的应用

透明质酸（HA）是一种线性粘多糖，由β-1,4-D-葡萄糖醛酸和β-1,3-N-乙酰葡萄糖胺交替组成，是细胞外基质的主要成分。尽管HA在肿瘤生理中可能扮演双重角色（促瘤或抑瘤取决于浓度和来源），但其与CD44受体的高亲和力使其成为靶向递送的良好载体。

在放疗中，HA水凝胶可作为抗氧化和促愈合敷料。例如，负载表皮生长因子（EGF）的HA贴片，在辐射下发生氧化转变，释放EGF促进皮肤修复。HA乳膏可缓解放射性皮炎症状，保护培养的成纤维细胞免受辐射损伤。注入式HA水凝胶负载普鲁士蓝纳米颗粒和白藜芦醇，能促进成纤维细胞迁移，抵抗氧化应激。还有研究将HA与骨髓间充质干细胞和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）结合，用于治疗下颌骨放射性骨坏死，显著提高骨矿物密度和骨体积。

在化疗中，HA用于构建靶向递送系统。例如，HA-酪胺载体负载内皮抑素，局部注射后延长药物半衰期，增强抗血管生成和抗肿瘤效果。氧化还原敏感的HA纳米凝胶可递送细胞色素c至肿瘤细胞，在胞质还原条件下快速释药，发挥抗肿瘤活性，其固有荧光特性还可用于体内肿瘤监测。

5 肽水凝胶在肿瘤治疗中的应用

肽水凝胶是由氨基酸或肽自组装形成的软材料，能在生理条件下形成三维网络结构，类似天然细胞外基质。

在放疗中，肽水凝胶被用于修复辐射性损伤。例如，含有肝素模拟肽K16的水凝胶具有抗氧化性，能促进细胞增殖、迁移和血管生成，保护细胞DNA免受辐射损伤，并抑制早期伤口降解。另有研究针对辐射性耳毒性，开发了基于RADA肽的可注射水凝胶负载地塞米松，通过 reactivate mTOR signaling pathway，保护耳蜗神经元细胞。

在化疗中，肽水凝胶作为药物载体能延长药物在肿瘤部位的滞留。pH响应性九肽P1水凝胶可高效封装阿霉素（DOX），在肿瘤微酸环境中特异性释药。自组装肽IEIIIK能在生理条件下形成水凝胶，包裹DOX，并在肿瘤酸性环境中释放，促进药物在瘤内积累。此外，蜂毒肽-RADA₃₂杂合肽水凝胶负载DOX，能改变免疫抑制性肿瘤微环境，对黑色素瘤皮下和转移瘤具有强效抗肿瘤作用。FER-8肽水凝胶负载紫杉醇（PTX），通过pH敏感释药机制，显著增加肿瘤组织中的药物浓度，实现长效抑制。

6 水凝胶在肿瘤治疗中的局限性

尽管水凝胶前景广阔，但仍存在若干局限。首先，其力学性质难以完全模拟天然组织的复杂性，简单的杨氏模量参数不足以构建真正仿生的微环境。其次，载体降解过快可能导致药物释放失控，影响治疗效果。此外，水凝胶在注射部位分布可能不均，引发不可预测的机体反应。技术层面，大规模重复制备具有特定性能的水凝胶仍是一大挑战。目前绝大多数研究集中于动物和细胞实验，缺乏长期人体应用数据，临床转化存在不确定性。注册和商业化过程耗时漫长、成本高昂，法规要求也是重要考量因素。

7 未来展望

未来研究将聚焦于开发智能响应型水凝胶系统（如酶、pH或光触发），实现肿瘤组织内的可控局部释药。水凝胶在抑制转移方面可能发挥抗粘附和保护屏障作用。混合水凝胶（整合脂质体、外泌体等功能颗粒）有望增强药物靶向性。mRNA与水凝胶的结合将为个性化癌症治疗开辟新途径。设计完全可生物降解且免疫安全的水凝胶是确保临床安全的关键。人工智能和3D打印技术的融入，将加速患者特异性解决方案的开发，推动再生医学和肿瘤学共同前进。

8 结论

天然水凝胶（藻酸盐、壳聚糖、透明质酸和肽水凝胶）在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。其生物相容性、可降解性、高含水性和三维结构特性，使其成为理想的药物载体和创面敷料。在放疗中，水凝胶能清除ROS、减轻炎症、促进愈合，管理放射性皮炎；在化疗中，它能提高药物靶向性，减少系统毒性，克服多药耐药。尽管临床转化仍面临挑战，但通过跨学科合作和持续技术创新，水凝胶有望为肿瘤治疗带来突破性进展，最终造福患者。