处理完成 综述：临床微生物学在对抗多重耐药细菌感染中的前景

　　本文综述了多重耐药细菌(MDR)感染这一全球性威胁，探讨了细菌耐药机制、诊断挑战及新型治疗策略。强调通过快速诊断技术、人工智能应用和创新疗法如噬菌体、抗菌肽等应对MDR感染的重要性，呼吁合理使用抗生素并加强全球合作。

　　

多重耐药细菌感染是全球化世界面临的一大威胁。这些感染由对多种抗菌药物产生耐药性的细菌引起，特别是那些常用于治疗的药物。多重耐药(MDR)细菌的特点是对三个或更多抗菌类别中至少一种药物不敏感，这限制了治疗选择并增加了治疗失败、长期患病和更高死亡率的风险。一些著名的MDR病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科、耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。抗生素耐药细菌的出现是一个相对较新的现象，由人口增长、国际贸易增加以及大城市的卫生条件差所催化，大多数大城市位于亚洲大陆。

细菌耐药性的发展是一个多方面的生物过程，受环境因素、微生物种群密度以及抗生素在医学、农业和食品工业中的广泛使用所影响。当首次接触新抗生素时，细菌通常表现出高度敏感性和高死亡率。然而，少数罕见个体存活下来——通常是由于提供适应性优势的基因突变。这些突变在繁殖过程中传递给子细胞。鉴于细菌的快速繁殖速度，这一过程使几乎整个种群在很短时间内对这种抗生素产生耐药性。此外，细菌还可以通过水平基因转移过程传播抗生素耐药性，如接合(通过质粒直接细胞间转移)、转导(病毒介导转移)或转化(摄取游离DNA)。

细菌可通过多种机制对抗生素产生耐药性。一种常见策略涉及细胞壁或膜的修饰，阻止抗生素进入细菌细胞。另一个众所周知的机制是产生降解抗生素的酶，使其失活而无法消除感染。第三种机制包括细菌细胞结构的变化，改变抗生素的常规靶点，从而降低其有效性。此外，一些细菌使用外排泵——分子"安全阀"，在抗生素发挥作用前主动将其排出细胞。一个MDR细菌可以且经常同时表现出多种抗生素耐药机制，这使其特别难以用标准抗菌疗法治疗。

快速准确地识别MDR细菌对于启动适当有效的治疗至关重要。传统的诊断方法如微生物培养后进行生化和药敏测试仍被广泛使用，但存在重要局限性。除了所需时间外，传统方法在早期检测耐药性方面存在困难，特别是在由具有复杂耐药机制的细菌引起的感染中。另一个重大缺点是这些技术只能识别在实验室条件下能够生长的细菌，这意味着它们会遗漏可能携带抗菌耐药(AMR)基因的不可培养或缓慢生长的微生物。这些局限性可能导致延迟启动有效的抗菌治疗，往往导致经验性使用广谱抗生素，进一步促进了细菌耐药性的上升。鉴于传统技术的局限性，对更快、更敏感的诊断方法的需求日益增长，如聚合酶链反应(PCR)、质谱(MALDI-TOF MS)和下一代测序(NGS)。这些分子方法在直接从临床样本中识别病原体及其耐药基因方面非常有效，通常只需几个小时，减少了诊断所需的时间，提高了抗菌耐药性检测的准确性，支持更合理和有针对性的抗生素使用。因此，这些方法代表了监测和控制MDR细菌感染的重要进展。

人工智能(AI)计算方法能够模拟自然人类决策，科学界已利用它来处理复杂和多组分问题。正如预期的那样，基于AI的策略为对抗疾病提供了传统试错方法的可行替代方案，并且已证明一些AI工具对此有用。有些面向小分子设计，主要用于基于肽的抗生素设计，如AMPlify、AI4AMP、Macrel和CalcAMP；有些专注于抗生素耐药基因的识别，如VAMPr、CARD 2023、HMDARG、ARG-SHINE。还有一些针对特定疾病开发，如用于结核病的GenTB。一个有趣的案例说明了AI如何促进针对MDR的新药发现，即2020年发现的halicin作为潜在化合物。该研究始于使用称为深度神经网络(DNN)的AI策略，在超过1亿个能够抑制大肠杆菌生长的化合物数据库中进行搜索。选择halicin后，体外测试证明其对一系列其他耐药细菌有效，如结核分枝杆菌、肠杆菌科细菌、艰难梭菌和鲍曼不动杆菌(使其成为WHO针对此菌的首选药物)。

近年来，由于替代抗生素的方法与传统抗菌药物相比具有不同的作用机制，引起了广泛关注。这些创新策略有可能从根本上改变MDR感染的治疗方法。一个日益受到关注的领域涉及人体微生物组，其复杂的微生物网络在保护宿主免受病原体侵害方面发挥着至关重要的作用。通过竞争排斥，共生细菌限制病原微生物获得必需资源，有效抑制其生长。此外，对人体微生物组的研究发现了新的抗菌化合物，突出了基于微生物组的疗法作为一种新兴且有前途的对抗MDR感染的方法，尽管相对未被充分探索。

另一个引人注目的替代方案是使用噬菌体——感染并杀死细菌病原体的病毒。它们对目标细菌的高度特异性使噬菌体成为对抗MDR微生物感染的强大工具。一个著名的应用案例是成功治疗囊性纤维化患者的播散性脓肿分枝杆菌感染。

此外，天然植物化合物是一类有前途的抗菌剂。单宁和儿茶素等多酚通过分解细菌细胞壁、附着蛋白质和破坏必需代谢过程来对抗各种微生物。

众所周知，遗传差异会影响药物疗效，因为生物受体表达的小变化可以转化为不同的抗生素亲和力。为什么不利用这一特性来寻找能够根据每个个体的生化特异性抑制病原体生长的个性化抗生素呢？自然，挑战在于设计能够响应由遗传因素控制的细微结构差异的特定药物，即使考虑到所有已知的药物设计策略。这一领域被称为药物基因组学，已被用于研究G蛋白偶联受体(GPCRs)作为药物靶点。允许巨大结构多样性的抗生素候选物类别之一是寡肽。

正确使用抗生素，按照规定的剂量、治疗持续时间和正确的给药时间，对于治疗效果至关重要。这些药物的随意使用显著促成了耐药菌株的选择和传播，这是当前对抗MDR细菌感染的主要挑战之一。抗生素的给药会破坏宿主的原生微生物群，选择出可能随后引起机会性感染的耐药细菌菌株。科学在对抗疾病和延长预期寿命方面的作用是一个过程，它随着人口增长和遗传多样化而反馈于病原体所经历的适应。临床微生物学在对抗MDR细菌方面发挥着关键作用，具有其方法和策略。然而，作为科学在此问题上提供资源的对应，各国政府的行动很重要，以确保科学进步具有适当和高效的适用性。需要提高意识、研究和全球合作。这一问题的复杂性需要多学科知识和专业人士之间的良好沟通。