基于自适应认知评估（ACA）的阿尔茨海默病修饰生物标志物研究：通过动态难度调整提升治疗反应敏感性的模拟研究

　　本综述通过模拟研究系统评估了6种新型智能手机游戏化自适应认知评估（ACA）工具，通过动态难度调整机制克服传统认知评估的地板/天花板效应。研究证明在年认知衰退率>2.5%的阿尔茨海默病（AD）人群中，持续自适应范式较固定难度范式显著提升了对治疗效果的响应灵敏度（Cohen's d>0.95），为神经退行性疾病临床试验的终点选择提供了创新方法论支撑。

　　

1 引言

在神经退行性疾病研究领域，以认知功能作为关键终点的介入性临床试验数量持续增长。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化（MS）、亨廷顿病（HD）等疾病临床研究中普遍存在认知能力/表现和认知衰退的广泛异质性。传统认知评估工具的反应性通常受到表现水平的影响，存在地板效应、天花板效应和其他非线性映射问题。此外，在认知能力正常或轻度受损的受试者中，长期学习/练习效应往往会掩盖认知衰退轨迹。

相比标准神经心理学测试，基于智能手机的家庭自评可通过提高评估密度快速饱和学习效应，同时提升测量可靠性、生态效度和准确性。游戏化和自适应特征不仅能提升纵向研究的依从性，更能赋予测试更优的心理测量学特性，特别是在纵向反应性和治疗效应敏感性方面。本研究评估的CoGames电池包含6种新开发的智能手机游戏化自适应认知评估（ACA），通过动态难度适应系统评估工作记忆、信息处理速度、短时（视觉空间）记忆、语义识别、执行功能、认知灵活性、持续/分散注意力和精神运动速度。

2 材料与方法

2.1 模拟工具

基于R语言（4.5.0版本）开发的随机模拟工具可生成个体受试者在CoGames ACA仪器中的轨迹序列T_i,N = (rank_i,k, score_i,k)_k=1,…,N。个体受试者模型通过概率分布生成当前分数，研究模型则通过确定性等级转换规则确定下一个等级。

2.1.1 个体受试者模型

分数生成基于条件正态分布，学习效应采用半S型函数建模：L(max, rate, run) = max / [1 + exp(-rate*(run-1-ln(max-1)/rate))]，最大改善幅度设为30%（max=1.3），速率参数为0.2。认知衰退模型设定前14次运行（模拟2周每日测试的基线阶段）无衰退，之后采用线性衰退函数。

2.1.2 研究模型

研究模型sm(T_i,j)通过确定性函数决定等级转换：rank_i,j+1(score_i,j) = sm(T_i,j)。典型实现中，当分数连续超过特定截断值时提升等级，反之则降低等级。

2.2 模拟设置

2.2.1 患者模型参数

参数设置基于轻度认知障碍的多发性硬化患者队列（NCT05009160）和健康志愿者数据。分数从条件正态分布中生成，相关系数平均达0.76。 Treasure Hunt仪器分数限制在0-100%以反映实际天花板效应。

2.2.2 研究模型参数

比较两种管理范式：14天每日测试的初始自适应阶段后，在长达4年（共220次运行）的每周测试中，分别采用固定等级（fixed-rank）和持续自适应等级（adaptive-rank）范式。

2.2.3 模拟队列

模拟200人队列，设置五种年认知衰退率：0%（正常衰老）、2.5%（正常衰老上限）、5%（MCI向轻度痴呆转化）、7.5%和10%（快速进展性痴呆）。

2.2.4 终点指标

固定等级范式追踪分数变化，自适应范式追踪等级变化。定义三个终点：基线变化值、百分比变化值和"确认衰退时间"（需连续8次运行维持>30%衰退水平）。

2.2.5 分析方法

采用Kaplan-Meier方法分析时间-事件终点，连续终点使用Cohen's d效应量比较不同认知衰退率队列。

3 结果

以Numbers ACA仪器为例，两种范式的敏感性和组间判别能力存在显著差异。固定等级范式的曲线分离随时间和衰退率呈渐进式变化，而自适应范式呈现非线性分离特征：前1-2年分离不明显，之后在2.5-7.5%/年衰退率区间快速分离。

4年研究期末，自适应范式对>2.5%/年衰退率的敏感性显著优于固定范式。在区分5%与7.5%衰退率的能力比较中，自适应范式的Cohen's d效应量显著更高（研究期末值达0.95）。然而在低衰退率区间（<5%），自适应范式的优势减弱，0%与2.5%比较的Cohen's d仅为0.52-0.29。

研究持续时间显著影响结果：2年期末分析显示固定范式反而具有数值优势，但效应量较低。不同ACA参数选择可能改变这些效应。

4 讨论

本研究开发的模拟工具为ACA纵向研究提供了方法论创新。在针对快速认知衰退人群的模拟中，基线后持续难度自适应展现出特定的敏感度增强特性，这种放大效应源于评估系统的动态特性。

研究存在若干局限：模拟可能未完全捕捉真实认知轨迹，患者模型需要基于阿尔茨海默病连续谱系数据进一步细化。虽然发现在参数范围内具有稳健性，但实验者可自由操纵的多个参数（如等级转换截断值）对系统测量特性有重大影响。

模拟研究已成为神经退行性疾病数字测量临床研究规划的标准工具。本研究证实，在较长研究周期中，ACA的基线后难度自适应能提供比固定难度范式更高的认知衰退和治疗效应敏感性。ACA的定制化使用需综合考虑研究持续时间、评估频率、目标人群的损伤水平、衰退率和预期治疗效应等因素。