血浆纤维蛋白原水平与急性主动脉夹层预后的关联：一项双中心队列研究的深度解析与荟萃分析

　　本研究发现低血浆纤维蛋白原水平(PFL)是急性主动脉夹层(AAD)患者短期和长期全因死亡率的独立危险因素。通过双中心队列(1981例患者)结合荟萃分析证实，PFL每升高1g/L，30天死亡率降低18.9%(P<0.001)，长期死亡率降低11.5%。尤其对Stanford A型AAD患者，低PFL(≤2.0g/L)使死亡风险增加3.62倍(95%CI:2.23-5.87)。研究为AAD预后评估提供了新的生物标志物，并为纤维蛋白原补充治疗提供了理论依据。

　　

1 引言

急性主动脉夹层(AAD)是一种死亡率极高的心血管急症。尽管已知Stanford A型分型、高龄、突发胸痛等因素与不良预后相关，但血液生化指标在预后预测中的价值仍需探索。凝血系统在主动脉夹层发生发展中起关键作用，内膜撕裂暴露组织因子启动凝血级联反应，同时激活纤溶系统。虽然D-二聚体作为交联纤维蛋白降解产物已被确认为AAD的生物标志物，但血浆纤维蛋白原水平(PFL)与AAD预后的关系尚不明确，现有研究结果存在矛盾。

2 方法

2.1 双中心队列研究

研究连续纳入2012-2021年汕头大学医学院第一附属医院和西安医学院第二附属医院确诊的AAD患者。AAD定义为主动脉壁层分离伴内膜撕裂且在临床症状出现两周内，通过CT血管造影确诊并使用Stanford分型系统分类。最终纳入1981例患者，排除了分型不明、失访和纤维蛋白原数据不全的病例。研究获得伦理委员会批准，遵循赫尔辛基宣言和STROBE队列报告指南。

2.2 数据收集

收集入院首日PFL数据，排除主动脉穿透性溃疡和慢性主动脉夹层患者。记录年龄、性别、AAD分型、手术情况、病史(高血压、糖尿病、冠心病)、PT-INR和D-二聚体浓度。通过临床访谈和电话进行随访，主要结局为30天全因死亡率和长期全因死亡率。

2.3 荟萃分析

检索PubMed数据库至2024年5月，使用"主动脉夹层"、"纤维蛋白原"等关键词组合，手动检索参考文献。纳入英文队列研究，报告相对风险和95%CI。排除仅摘要可用的研究。提取第一作者、发表年份、样本量、OR值(优先使用调整后OR)和95%CI。

2.4 统计分析

使用Kolmogorov-Smirnov检验正态性，连续变量以均值/标准差或中位数/四分位距表示，分类变量以数量和比例表示。使用Mann-Whitney U检验和卡方检验比较组间差异。Cox比例风险模型计算PFL与死亡风险的HR和95%CI。建立三个多变量Cox模型调整混杂因素。使用X-tile软件和AUC曲线确定PFL最佳截断值。绘制Kaplan-Meier生存曲线并进行亚组交互作用分析。荟萃分析使用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量，I²≤50%使用固定效应模型，否则使用随机效应模型。使用R软件(4.3.3版)进行所有分析。

3 结果

3.1 基线临床特征

研究纳入1981例AAD患者，平均年龄62岁，女性440例(22.2%)。中位随访时间21.6个月(8.6-45.4个月)。294例(14.8%)发生30天内死亡，487例(24.6%)发生长期随访期间死亡。死亡组年龄更大，Stanford A型比例更高，PFL显著低于生存组(3.28 vs 3.72g/L，P<0.001)。

3.2 PFL与死亡率的关联

X-tile分析和AUC曲线确定PFL最佳截断值为2.0g/L。Kaplan-Meier分析显示PFL≤2.0g/L与更高的全因死亡率相关(P<0.001)。多变量Cox分析显示，PFL每增加1g/L，30天死亡率降低18.9%，长期死亡率降低11.5%。与PFL>2g/L相比，PFL≤2g/L的30天死亡风险HR=2.429(95%CI:1.879-3.141)，长期死亡风险HR=2.017(95%CI:1.591-2.556)。

3.3 亚组分析

将PFL作为连续变量分析显示，低PFL与主动脉夹层患者全因死亡风险增加相关。长期死亡率分析中未发现显著交互作用，但30天死亡率分析中发现夹层分型与PFL存在显著交互作用(P=0.049)。B型夹层患者的30天死亡风险HR更显著[0.64(0.54-0.76) vs A型0.79(0.71-0.89)]。

3.4 荟萃分析

最终纳入5项研究989例患者，加上本研究共2970例参与者。大多数研究获得超过5星质量评分。使用30天死亡率作为终点进行荟萃分析，研究间存在异质性(I²=47.9%)，采用固定效应模型。荟萃分析显示低PFL与全因死亡率增加显著相关[OR=3.30,95%CI:2.58-4.23]。Stanford A型AAD中低PFL与30天死亡率[OR=3.30]和长期死亡率[OR=3.62,95%CI:2.23-5.87]均显著相关。Stanford B型AAD中也观察到负相关趋势，但未达统计学显著性[OR=1.45,95%CI:0.84-2.4]。

4 讨论

本研究通过双中心队列和荟萃分析发现，入院低PFL(≤2.0g/L)是AAD患者死亡率的独立危险因素，尤其对Stanford A型患者影响显著。总死亡率24.6%与IRAD研究的27.4%相当，A型死亡率36.1%与既往研究的39.1%相近。B型死亡率18.6%较低，但可能因包含急诊状态患者而高于保守治疗的10%。

纤维蛋白原在有效凝血、血小板功能和 clot 形成中起关键作用。主动脉血管壁损伤后，组织因子释放激活凝血级联，纤维蛋白原被凝血酶裂解为交联纤维蛋白，导致过度消耗和血栓形成。纤溶系统随后激活，表现为D-二聚体等纤维蛋白降解产物增加。AAD中的止血异常与输血需求、并发症风险和死亡率相关。本研究显示较高PT-INR与死亡风险增加相关，与Fujimori等报道的输血量增加、手术时间延长和6年生存率降低一致。

纤维蛋白原平衡在止血和血栓形成中重要作用。相对不足的纤维蛋白原可能无法提供足够的凝血因子，最终增加长期死亡率。多个指南推荐早期输注纤维蛋白原浓缩物纠正凝血障碍。本研究发现PFL每增加1g/L，死亡率显著降低。105例接受静脉人纤维蛋白的急性Stanford A型患者手术时间更短、术中失血更少、红细胞输注需求减少，虽然院内死亡率无统计学显著性，但风险比显示明显降低(0.41;95%CI:0.12-1.38)且操作安全性高。

4.1 优势

研究优势在于双中心设计，纳入了不同地区人群。

5 局限性

本研究为观察性研究，无法确定纤维蛋白原水平与死亡率间的因果关系。仅记录入院时纤维蛋白原水平，住院期间多次测量可能提供更有价值信息。缺乏其他预后相关变量数据，如器官灌注不良和低血压。X-tile软件确定的截断值缺乏明确定义，但为后续研究提供了方向。

6 结论

低血浆纤维蛋白原水平是A型主动脉夹层患者短期和长期全因死亡率以及B型主动脉夹层患者短期全因死亡率的危险因素。