SGLT2抑制剂恩格列净对Zucker糖尿病肥胖大鼠肝脏保护作用的新机制解析：聚焦胰岛素信号、脂质代谢与炎症消退的多维调控

　　本研究发现SGLT2抑制剂恩格列净（EMPA）通过激活胰岛素受体（InsR）/AKT/AMPK信号通路、下调糖异生关键酶（G6P、PEPCK）表达、上调GLUT2转运蛋白表达显著改善Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠胰岛素抵抗；同时调控脂代谢关键因子（CD36、FoxO1、FABP1）和线粒体功能蛋白（UCP2、ABCG1），并通过促进巨噬细胞M2极化（IL-34/TIMD4/CD163）和炎症消退介质（AnxA1、IL-10）发挥抗纤维化作用，为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）提供了多靶点治疗新策略。

　　

1 引言

肥胖和2型糖尿病（T2DM）是代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的主要驱动因素。与传统非酒精性脂肪肝（NAFLD）不同，MAFLD的诊断基于肝脂肪变性合并至少一项代谢异常（如肥胖或胰岛素抵抗），更符合临床实际。胰岛素抵抗（IR）、脂毒性和慢性低度炎症在MAFLD进展中起核心作用，增加肝纤维化甚至肝癌风险。恩格列净（EMPA）作为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2抑制剂，除降糖外，还被发现可改善高脂饮食小鼠的肝脏脂质合成、β氧化和内质网应激。近年研究提示SGLT2抑制剂可能通过调节巨噬细胞极化和炎症消退机制发挥肝脏保护作用，但其具体机制尚未明确。Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠因具有肥胖、高胰岛素血症、高血糖和IR等特征，成为研究MAFLD机制的理想动物模型。

2 材料与方法

研究采用12周龄雄性ZDF大鼠（ZDF-Lepr^fa/fa），随机分为对照组（饮用矿物水）和EMPA治疗组（30 mg/kg/天，饮水给药6周）。通过检测空腹血糖、胰岛素水平和HOMA-IR指数评估胰岛素敏感性。采用Western blot分析肝脏胰岛素受体（InsR）、AKT和AMPK磷酸化水平，以及SGLT2、SGLT1和GLUT2蛋白表达。通过实时荧光定量PCR检测糖异生相关基因（G6pc、Pck1）、脂代谢基因（Cd36、Foxo1、Fabp1、Srebf1）、线粒体功能基因（Pparg、Ppargc1a、Ucp2、Abcg1）和炎症/纤维化相关因子（Il1b、Tnf、Il10、Tgfb1、Col1a1、Col3a1等）的表达变化。

3 结果

3.1 EMPA改善ZDF大鼠胰岛素抵抗和肝脏胰岛素敏感性

EMPA治疗显著降低空腹血糖（p < 0.0001），提高胰岛素水平（p < 0.05），并降低HOMA-IR指数（p < 0.01）。在肝脏中，EMPA增强了胰岛素受体（InsR）磷酸化，激活下游AKT和AMPK信号通路（p < 0.05）。同时，EMPA显著抑制糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的基因表达（p < 0.05），表明其通过多途径恢复肝脏胰岛素敏感性。

3.2 EMPA对肝脏SGLTs和GLUT2表达的影响

EMPA治疗未改变肝脏SGLT2和SGLT1的mRNA及蛋白表达水平，但显著上调了GLUT2蛋白表达（p < 0.05）。这表明EMPA的肝脏保护作用可能通过胰岛素介导的葡萄糖转运调控实现，而非直接抑制肝内SGLT表达。

3.3 EMPA改善ZDF大鼠脂质代谢和线粒体功能

EMPA下调了脂质摄取基因Cd36和转录因子Foxo1（p < 0.05），上调脂肪酸结合蛋白Fabp1（p < 0.05），但未改变Srebf1表达。同时，EMPA显著增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及其共激活因子PGC-1α表达（p < 0.05），并上调解偶联蛋白2（UCP2）和ATP结合盒转运蛋白G1（ABCG1）（p < 0.05），提示其通过调控线粒体能量适应和脂代谢改善肝脏稳态。

3.4 EMPA在ZDF大鼠肝脏中的抗炎和促消退作用

EMPA显著降低促炎细胞因子TNF-α和IL-1β表达（p < 0.05），同时增加M2型巨噬细胞标志物IL-34、TIMD4和CD163的基因水平（p < 0.05）。在抗纤维化方面，EMPA降低转化生长因子β（TGFβ）和III型胶原（Col3a1）表达（p < 0.05），但不影响I型胶原。值得注意的是，EMPA促进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和消退素AnxA1及IL-10表达（p < 0.05），显示其具有主动促进炎症消退的潜能。

4 讨论

本研究系统阐释了EMPA在ZDF大鼠模型中的多机制肝脏保护作用。其通过增强InsR/AKT/AMPK信号通路、抑制糖异生、上调GLUT2表达显著改善胰岛素敏感性。在脂代谢方面，EMPA调控CD36、FoxO1、FABP1等关键因子，并增强PPARγ/PGC-1α通路和线粒体功能蛋白（UCP2、ABCG1）表达，促进能量代谢平衡。更重要的是，EMPA表现出显著的免疫调节功能，通过促进巨噬细胞向M2型极化（IL-34/TIMD4/CD163），上调消退介质AnxA1和IL-10，抑制TGFβ和胶原沉积，从而缓解肝脏炎症和纤维化。这些发现表明EMPA不仅作为降糖药，更是一种具有促炎症消退作用的多功能代谢调节剂，为MAFLD治疗提供了新视角。

5 结论

EMPA通过改善胰岛素信号传导、调节脂质代谢、增强线粒体功能及促进炎症消退，在ZDF大鼠中发挥多维度肝脏保护作用。其调控巨噬细胞极化、增加消退介质表达的作用尤为突出，为代谢性肝病提供了新型治疗策略。未来需进一步临床研究验证这些机制在MAFLD患者中的转化价值。