中国免疫检查点抑制剂相关不良事件的预测因素与临床结局：一项聚焦国产药物的真实世界研究

　　本综述系统探讨国产免疫检查点抑制剂（ICIs）在真实世界中引发免疫相关不良事件（irAEs）的预测因素与临床影响。研究发现年轻患者和脑转移者irAE发生率更高，不同器官特异性irAEs（如肝炎、心肌炎、甲状腺炎、肺炎）具有独特的临床与实验室预测标志物（如IL-10、NLR、LVEF等），且炎症指标与较差无进展生存期（PFS）相关，但irAE类型不影响PFS。国产ICIs未显示器官特异性毒性风险，为临床安全用药提供重要依据。

　　

引言

近年来，癌症免疫治疗领域取得重大突破，免疫检查点抑制剂（ICIs）尤其是靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的抗体，在胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等晚期恶性肿瘤中展现出显著疗效。随着免疫治疗与化疗联合方案的证据不断积累，ICIs不仅用于后线治疗，也越来越多地应用于一线和联合方案。多个中国本土研发的ICIs（国产ICIs）已进入国际市场，例如替雷利珠单抗获欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于食管癌治疗，特瑞普利单抗获FDA批准联合吉西他滨和 cisplatin作为晚期复发性或转移性鼻咽癌的一线治疗，信迪利单抗和卡瑞利珠单抗虽尚未在中国以外获批，但其临床潜力逐渐显现。

随着ICIs在癌症治疗中的广泛应用，免疫相关不良事件（irAEs）的管理成为肿瘤治疗的关键组成部分。irAEs涵盖70多种病理表现，范围从轻度不适到危及生命的状况，可能影响几乎所有器官系统。尽管irAEs的发病机制尚未完全明确，但T细胞过度活化被公认为核心机制。通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1通路，ICIs解除免疫抑制并增强T细胞活化，促进细胞毒性反应和促炎细胞因子分泌。然而，这一机制不能完全解释irAEs的器官特异性表现。新兴研究提出了几种额外机制：组织驻留记忆T细胞的再活化可能与ICI相关结肠炎有关；微生物群依赖的CD4⁺ T细胞通过Fc-γ受体参与可能与CTLA-4抑制剂相关结肠炎有关；ICI诱导的心肌炎可能由IFN-γ介导的炎症巨噬细胞扩增驱动；B细胞和浆细胞的活化可能导致自身抗体（如抗-CD74）产生，与活化T细胞共同促进ICI相关肺炎的发生。这些发现部分揭示了irAEs的器官特异性机制，但需进一步阐明。

常见irAEs包括皮肤炎症、胃肠道毒性和内分泌功能障碍。尽管肺炎、心肌炎和神经毒性较罕见，但因其潜在严重性需要特别关注。一般而言，ICI单药治疗的irAE发生率较低，但风险受ICI类别、治疗方案和肿瘤类型影响。研究表明，与PD-1/PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂和联合治疗与显著更高的irAE发生率和严重程度相关。轻度irAEs可能无需中断治疗，但需密切监测；中重度irAEs可能导致显著器官功能障碍甚至死亡，强调早期识别和干预的重要性。

目前，国产ICIs日益成为晚期恶性肿瘤患者的一线选择，多项前瞻性临床试验也证实了国产ICIs在辅助和新辅助治疗中的显著疗效和前景。然而，评估国产ICIs疗效和irAE特征的综合真实世界研究仍然稀缺，尤其是针对主要接受国产ICIs治疗患者irAEs预测因素的深入分析缺乏。因此，本回顾性研究旨在评估irAEs的发生情况，并识别主要接受国产ICIs患者的潜在预测因素，以指导临床应用和增强国产ICIs的安全管理。

方法

本研究为回顾性分析，旨在识别接受ICIs治疗的癌症患者irAEs的风险因素和潜在预测因素。纳入2020年1月1日至2024年12月31日期间在本机构接受ICI治疗的患者，依据以下纳入和排除标准。纳入标准为：年龄≥18岁，不限性别；完成至少一个周期ICI治疗；经病理确认的晚期实体瘤；具备完整基线临床数据（如年龄、性别、病史、治疗方案、irAEs发生情况）；随访时间≥3个月。排除标准包括：严重自身免疫性疾病史（如系统性红斑狼疮、重症肌无力）或严重器官功能障碍；ICI治疗前3个月内使用免疫抑制剂或皮质类固醇；缺乏关键临床数据如缺失基线数据或随访时间不足（<3个月）。从电子病历系统收集基线特征（包括年龄、性别、肿瘤类型、病史、治疗方案、irAEs发生情况）和实验室数据。

通过查阅电子病历获取接受ICI治疗患者的临床和病理数据。基线特征包括年龄、性别、体重指数（BMI）、病史（吸烟状况、高血压、糖尿病、冠心病、暴露于抗高血压或抗糖尿病药物）、肿瘤类型、转移部位、ICI方案、既往治疗（既往治疗分为仅化疗、仅放疗、化疗和放疗均接受或无，指无既往化疗或放疗， regardless of手术史）和伴随用药。收集的实验室数据包括全血细胞计数（白细胞计数（WBC）、绝对中性粒细胞计数（ANC）、绝对嗜酸性粒细胞计数（AEC）、绝对单核细胞计数（AMC）、绝对淋巴细胞计数（ALC）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比率（LMR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、血清乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）和细胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-17）。此外，记录心电图数据（包括心率、HR；PR间期；QRS duration；QRS轴；QT间期；校正QT间期、QTc；RV5 + SV1电压；和RV5 + SV1振幅）和超声心动图数据（包括左心室射血分数、LVEF；主动脉直径、AOD；左心房直径、LAD；左心室舒张末期内径、LVDD；左心室收缩末期内径、LVDS；室间隔厚度、IVS；左心室后壁厚度、LVPW；和S波峰值速度）。上述实验室检查和心脏评估在ICI启动前后常规进行，以建立基线和监测治疗相关变化。具体而言，治疗前时间点定义为开始ICI治疗前一个月内。治疗后时间点根据是否发生irAEs有所不同：对于发生irAEs的患者，数据取自irAE诊断前的最后一次评估；对于未发生irAEs的患者，数据取自ICI启动后三个月。本研究中的所有实验室和心脏评估指标均表示为相对于基线的变化，通过治疗后值减去治疗前值计算，并用delta符号（Δ）表示，例如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）报告为ΔNLR。

治疗反应根据修订的RECIST（1.1版）标准分类为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）定义为从启动ICI治疗到PD或任何原因死亡的时间。客观缓解率（ORR）定义为CR和PR之和，疾病控制率（DCR）定义为CR、PR和SD之和。irAEs的诊断基于常见不良事件术语标准（CTCAE，5.0版），并由本机构肿瘤学家系统评估。

结果

患者特征

本研究共纳入206例接受ICI治疗的实体瘤患者。患者基线特征总结显示，大多数患者接受国产ICIs（181例，87.9%），前四种药物为信迪利珠单抗（77例，37.3%）、卡瑞利珠单抗（42例，20.3%）、替雷利珠单抗（25例，12.1%）和特瑞普利珠单抗（19例，9.2%）。206例患者中，104例（50.5%）未发生irAEs，102例（49.5%）发生irAEs。发生irAEs的患者中最常见的器官特异性irAEs为肝炎（36例，35.3%）、心肌炎（22例，21.6%）、甲状腺炎（14例，13.7%）、肺炎（11例，10.8%）和垂体炎（8例，7.8%）。此外，12例患者（11.8%）同时发生两种或更多irAEs。

比较未发生irAEs组与发生irAEs组，发现年龄（68.5 vs. 66.0，p=0.04）、肿瘤脑转移（2 vs. 10例，p=0.03）和ICI治疗前既往治疗（34 vs. 19例，p=0.03）存在显著差异。

ICI治疗后PFS相关因素

采用多变量Cox回归模型，调整年龄、性别、BMI和病史等因素，分析与PFS相关的风险因素。结果显示，以下因素与PFS显著相关：ICI治疗时年龄（HR: 0.97, 95% CI: 0.95-0.98, p<0.001）、肝转移（HR: 1.95, 95% CI: 1.17-3.24, p=0.01）、无联合治疗（HR=0.51, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.03）和从ICI治疗到irAE诊断的时间（HR: 0.83, 95% CI: 0.74-0.93, p<0.001）。还分析了ICI治疗前后外周血实验室标志物的变化，发现ΔNLR（HR: 0.83, 95% CI: 0.74-0.93, p<0.001）、ΔPLR（HR: 1.001, 95% CI: 1.000-1.002, p=0.03）、ΔSII（HR: 1.0001, 95% CI: 1.0000-1.0002, p=0.01）、ΔSIRI（HR: 1.05, 95% CI: 1.01-1.09, p=0.02）和ΔIL-8（HR: 1.001, 95% CI: 1.000-1.002, p=0.02）与PFS显著相关。

为探讨irAEs对PFS的影响，生成Kaplan-Meier生存曲线。结果显示，肝炎、心肌炎、甲状腺炎、肺炎和垂体炎等irAEs患者的PFS无显著差异，表明这些irAEs均未显著影响患者生存。为考虑 immortal time bias，进行了irAEs与PFS的时间依赖性Cox分析。

irAEs预测因素

采用多变量逻辑回归模型分析免疫相关性肝炎的预测因素。患者基线数据显示，ICI治疗时年龄（OR: 0.95, 95% CI: 0.92-0.99, p=0.005）、既往肝炎病毒感染史（OR: 7.59, 95% CI: 2.03-28.40, p=0.003）、原发性肝恶性肿瘤（OR: 9.78, 95% CI: 1.82-52.49, p=0.01）和发生两种或更多irAEs（OR: 6.79, 95% CI: 1.49-30.87, p=0.01）与免疫相关性肝炎发生显著相关。炎症相关因素如ΔIL-10（OR: 1.14, 95% CI: 1.05-1.25, p=0.003）也与肝炎显著相关，而其他细胞因子、外周血常规标志物、LDH和CRP无显著影响。

免疫相关性心肌炎的风险因素逻辑回归分析显示，发生两种或更多irAEs（OR: 8.78, 95% CI: 2.03-37.94, p=0.003）是心肌炎的独立风险因素。实验室标志物如ΔWBC（OR: 1.16, 95% CI: 1.01-1.32, p=0.04）、ΔANC（OR: 1.22, 95% CI: 1.05-1.43, p=0.01）、ΔNLR（OR: 1.11, 95% CI: 1.03-1.21, p=0.01）、ΔSII（OR: 1.0003, 95% CI: 1.0001-1.0006, p=0.004）和ΔSIRI（OR: 1.10, 95% CI: 1.01-1.21, p=0.03）均与心肌炎风险增加相关。LDH、CRP或细胞因子对心肌炎无预测作用。还分析了心电图和超声心动图指标，发现ΔQRS duration（OR: 1.06, 95% CI: 1.002-1.124, p=0.04）和ΔLVEF（OR: 0.84, 95% CI: 0.74-0.96, p=0.01）具有预测价值。

免疫相关性甲状腺炎与发生两种或更多irAEs（OR: 55.24, 95% CI: 7.11-429.23, p<0.001）和ΔIL-6（OR: 0.98, 95% CI: 0.96-1.00, p=0.04）显著相关。免疫相关性肺炎的预测因素在实验室指标中识别：ΔPLT（OR: 1.01, 95% CI: 1.002-1.021, p=0.01）和ΔIL-6（OR: 1.01, 95% CI: 1.001-1.024, p=0.03）。未发现免疫相关性垂体炎的显著预测因素。这些与各器官特异性irAE显著相关的关键因素通过森林图直观呈现。

在分析的五种irAEs中，未发现四种国产ICIs具有预测作用或对患者最佳治疗结局有预测价值。

讨论

本研究首次真实世界分析了主要接受国产ICIs治疗患者irAEs的预测因素。通过关注常规临床实践中的大队列，研究结果为该特定治疗背景下的风险分层和干预策略提供了宝贵证据。

比较发生与未发生irAEs的患者组，发现年轻年龄与ICI治疗后发生irAEs的较高风险显著相关，这可能归因于年轻个体更强大的免疫调节功能。然而，年龄对irAEs的预测作用存在争议。一些研究表明年龄可能导致irAE发生率增加或年龄组间无显著差异。实际上，本研究发现年龄对irAEs的预测价值主要体现在免疫相关性肝炎，年轻患者更易发生肝脏不良反应，而其他类型irAEs未观察到显著统计学差异。此外，本研究还发现脑转移患者irAE发生率更高，这可能与脑转移的免疫微环境有关。肿瘤相关髓系细胞是脑转移微环境的重要细胞组分，它们可从外周循环招募并在转移部位积聚。ICI治疗后，这些免疫细胞可能克服脑转移微环境的抑制效应并过度活化免疫系统，导致irAEs发生。

本研究识别了多种与ICI治疗患者PFS显著相关的临床和实验室因素。具体而言，较高ICI启动年龄和较晚irAE发生与较长PFS相关，而肝转移预测较短PFS，无联合治疗与较长PFS相关。此外，外周血标志物如ΔNLR、ΔPLR、ΔSII、ΔSIRI和ΔIL-8与较差生存结局显著相关。这些实验室标志物反映全身炎症程度，增强的炎症反应可能促进肿瘤血管生成和转移，这可解释较差预后。尽管多项研究表明irAEs与ICI治疗患者延长PFS和总生存期（OS）相关，但本研究结果未确认irAEs是疗效的显著预测因素。一项研究指出，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）接受ICI治疗患者中，irAEs与疗效的关联可能被高估。控制 immortal time bias后，发现irAEs是OS的独立预测因素而非PFS。本研究也应用时间依赖性Cox模型考虑 immortal time bias，同样发现irAE发生与PFS无显著关联。此外，一项荟萃分析结论，当irAEs影响皮肤、内分泌器官或胃肠道时，患者往往获得显著生存获益，而涉及肝脏和肺部的irAEs未显示类似优势。结果与荟萃分析一致，表明肝脏和肺部irAEs无生存获益。

本研究分析了五种主要irAEs的预测因素，结果表明除垂体炎外，所有其他irAEs均发现潜在独立风险因素。对于发生肝炎的患者，ICI治疗开始时年轻年龄、乙型肝炎病毒感染、肝恶性肿瘤、存在多系统irAEs和ΔIL-10被识别为风险因素。心肌炎的独立预测因素包括存在多系统irAEs、ΔWBC、ΔANC、ΔNLR、ΔSII、ΔSIRI、ΔLVEF和ΔQRS duration。甲状腺炎发生与存在多系统irAEs和较低ΔIL-6显著相关，而肺炎发生与较高ΔPLT和ΔIL-6相关。本研究部分发现与既往研究一致， though some独立预测因素此前罕见报道。值得注意的是， several外周炎症标志物，包括ΔNLR、ΔSII和ΔSIRI，被识别为较短PFS和心肌炎发生的预测因素，而PFS和主要irAEs的其他预测因素不重叠。

许多细胞因子与irAEs发生相关，尤其一些促炎细胞因子（包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-17），其基线血清水平升高可能作为irAEs的预测生物标志物。本研究结果表明细胞因子对irAEs发生具有器官特异性预测价值，不同类型irAEs对应 distinct细胞因子水平变化。这一发现与Wang等人的观点一致， though他们关于ΔIL-6升高预测甲状腺炎的结论与本研究发现不同。现有研究表明irAEs发生可能源于多种机制，包括自身反应性T细胞、自身抗体和炎症细胞因子，所有这些都参与免疫相关通路。例如，T细胞活化可诱导炎症细胞因子释放，从而促进irAEs发生。然而，本研究发现ΔIL-6降低是甲状腺炎的独立风险因素，这与上述机制不符。一些研究报道甲状腺炎以CD8⁺ T细胞浸润和滤泡结构破坏为特征，表明T细胞介导的细胞毒性是关键机制。甲状腺炎的发病机制受所用ICI类型影响，不同免疫治疗方案诱导的细胞因子谱存在显著差异。本研究纳入患者大多接受国产ICIs，这可能解释矛盾结果。需要更多细胞和分子研究阐明细胞因子在甲状腺炎中的作用。

鉴于外周血细胞检查和炎症标志物在临床中的便利性， numerous研究报道了它们与irAEs发生的相关性。在本回顾性研究中，外周血检查的预测价值主要体现于心肌炎。结果显示多种外周血标志物升高，包括ΔWBC、ΔANC、ΔNLR、ΔSII和ΔSIRI，是心肌炎的独立风险因素。这是一个惊人发现，因为既往关于心肌炎与外周血标志物相关性的研究大多仅报道一两个标志物具有显著统计学差异。本研究发现多种外周血标志物与心肌炎独立相关，结果与现有文献 largely一致，表明外周血标志物可能作为预测心肌炎的潜在生物标志物。欧洲心脏病学会（ESC）目前推荐肌钙蛋白水平和心电图（ECG）检查用于疑似心肌炎患者。一些研究还发现肌钙蛋白结合ECG有助于心肌炎早期筛查。然而，窦性心律心肌炎患者的预测性ECG标志物仍缺乏。本研究首次报道QRS duration延长可能是心肌炎的独立风险因素。基于以上发现，本研究建议外周血标志物结合肌钙蛋白和ECG可提高早期心肌炎筛查的敏感性。

多系统irAEs的研究多为病例报告，少数队列研究发现多系统irAEs患者相比单irAE或无irAE患者倾向于更长PFS和OS。在本回顾性研究中，最常见多系统irAEs为肝炎和心肌炎。这一模式与Shankar等人报道的肺炎与甲状腺炎以及Zhang等人报道的甲状腺炎与皮炎不同。肿瘤类型和所用ICI方案可能是影响多系统irAEs模式差异的关键因素。然而，仍缺乏多系统irAEs是否能预测特定irAE风险的研究。本研究通过多变量回归分析，观察到多系统irAEs患者更易发生肝炎、心肌炎和甲状腺炎，表明它们对特定irAE发生的潜在预测价值。

本研究还评估了四种国产ICIs对器官特异性irAEs的预测效应，但未发现显著关联。缺乏器官特异性毒性信号令人安心。然而，分析可能因某些irAE亚组病例数少而效力不足。例如，垂体炎的小样本量限制明确结论。既往研究表明信迪利珠单抗和卡瑞利珠单抗的irAE发生率显著高于特瑞普利珠单抗和帕博利珠单抗；然而，它们的特定预测价值尚未研究。据我们所知，这是首个评估国产ICIs对接受ICI治疗真实世界患者队列irAEs预测价值的回顾性研究。这些发现表明国产ICIs相关irAEs的发生可能受多种因素影响，而非 solely由药物药理特性决定。对临床医生而言，在制定治疗决策时全面考虑不同国产ICIs的疗效和irAE风险特征至关重要，以优化不良事件管理。

然而，本研究有几个局限性。首先，作为单中心回顾性研究，存在潜在信息和选择偏倚。其次，总样本量相对有限，某些类型irAEs病例数少，阻止了一些亚组的多变量回归分析，限制结论的普适性。此外，尽管irAEs临床表现和严重程度各异，本研究未根据CTCAE分级对irAEs分层，这可能掩盖严重irAEs的特定预测因素。最后，尽管识别了若干潜在预测因素和机制，本研究缺乏体外或动物实验进一步验证。

结论

本研究考察了主要接受国产ICIs治疗患者的irAEs及其预测因素。年轻年龄和脑转移与高irAE发生率相关。器官特异性irAEs显示独特预测因素：肝炎与年龄、HBV、肝癌、多系统irAEs和ΔIL-10相关；心肌炎与多系统irAEs、ΔWBC、ΔANC、ΔNLR、ΔSII、ΔSIRI、ΔLVEF和ΔQRS duration标志物相关；甲状腺炎与低ΔIL-6相关；肺炎与高ΔPLT和ΔIL-6相关。炎症标志物与较差PFS相关，而irAE类型与PFS无关。国产ICIs类型不是器官特异性irAEs的独立预测因素。