维奈克拉（Venetoclax）与泊沙康唑（Posaconazole）联合治疗急性髓系白血病（AML）的真实世界剂量探索与安全性分析：100mg与70mg方案的比较研究

　　本研究通过单中心回顾性分析，探讨了维奈克拉（VEN）与泊沙康唑（POSA）联用时，100mg与70mg两种剂量方案在急性髓系白血病（AML）成人患者中的安全性及疗效。结果显示，两组在细胞减少症（cytopenias）、肿瘤溶解综合征（TLS）发生率及生存期（OS/PFS）方面均无显著差异，提示VEN 100mg或可作为安全有效的替代方案，尤其有助于简化给药流程并降低用药错误风险。

　　

1 引言

急性髓系白血病（AML）的治疗选择长期以来与患者预后紧密相关，尤其对于老年及不适合强化疗的患者，靶向突变药物的缺乏曾使治疗陷入困境。幸运的是，维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）已成为新的标准方案，为这类复杂人群带来了更好的耐受性和应答率。然而，这一方案并非没有风险，其在毒性管理及药物相互作用（DDI）方面仍存在诸多挑战。

其中，泊沙康唑（POSA）作为一种常用于预防性抗真菌治疗的三唑类药物，因其在延长中性粒细胞减少症患者中的生存优势而被广泛使用。但POSA强效抑制细胞色素P450（CYP）3A4通路及p-糖蛋白（p-gp）转运体，而这两者正是VEN代谢的关键途径。因此，VEN与POSA联合给药的最佳剂量策略仍存争议。药品说明书推荐将VEN剂量从400mg降低75%至100mg，但美国食品药品监督管理局（FDA）目前建议的剂量为70mg。基于其他强效CYP3A4抑制剂（如伏立康唑）的药代动力学（PK）数据，我院于2021年起改用VEN 100mg联合POSA的方案，旨在提高给药便利性并减少多规格片剂导致的用药错误。尽管如此，关于VEN与POSA合用的最佳剂量策略，现有研究结论并不一致。

2 材料与方法

2.1 研究设计与参与者

本研究为单中心回顾性队列分析，纳入2018年11月至2024年2月期间在俄亥俄州立大学综合癌症中心接受VEN（100mg或70mg）联合HMA或LDAC及同步POSA治疗的成年AML患者。患者需至少接受7天VEN及1剂POSA。排除标准包括急性早幼粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、妊娠、监禁或参与其他临床试验者。

2.2 数据收集与测量

主要安全性终点为第一治疗周期（C1）中细胞减少症的发生率/持续时间及肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。次要终点包括前两个周期内的复合完全缓解率（CR/CRi/CRh）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。安全性评估集中于C1，疗效评估则持续至第三周期（C3）开始。

2.3 统计学方法

分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量采用Wilcoxon秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，时间至事件终点包括PFS、OS和缓解持续时间（DOR）。

3 结果

共纳入145例患者，其中113例接受VEN 100mg，32例接受70mg。两组基线特征均衡，中位年龄69.5岁，55.9%为男性，69.0%为新诊断AML（ND），28.5%为复杂核型。根据欧洲白血病网（ELN）2022风险分层，100mg组与70mg组中高危患者比例分别为64.9%和68.8%。

安全性分析显示，VEN 100mg与70mg组在C1期间未见显著差异：3级中性粒细胞减少（89.4% vs 84.4%, p=0.53）、4级中性粒细胞减少（88.5% vs 87.5%, p=1.0）、4级中性粒细胞减少中位持续时间（23天 vs 28天, p=0.35）、3/4级贫血（88.5% vs 84.4%, p=0.55）、3/4级血小板减少（81.4% vs 87.5%, p=0.42）及TLS发生率（2.7% vs 6.3%, p=0.30）。

POSA中位用药时间在100mg组与70mg组分别为74天和64天（p=0.53），但70mg组POSA停药率更高（31.2% vs 15.0%, p=0.04）。停药主因包括肝毒性（29.6%）、QTc延长（14.8%）及转为临终关怀（29.6%）。未见明确侵袭性真菌感染，但2例疑似感染导致经验性抗真菌方案调整。

疗效方面，至C3开始时，100mg与70mg组复合CR/CRi/CRh率为50.0% vs 40.0%（p=0.42），中位DOR分别为10.3个月和11.7个月（p=0.76）。生存分析显示，中位PFS（5.7 vs 4.2个月, p=0.53）与OS（7.0 vs 6.2个月, p=0.48）均无显著差异。复发/难治（R/R）患者中，DOR、PFS和OS数值上优于ND患者，但无统计学意义。移植率在100mg组更高（21.3% vs 3.1%, p=0.02），且R/R患者移植比例显著高于ND患者（33.3% vs 16.0%, p=0.04）。

4 讨论

本研究未发现VEN 100mg与70mg在细胞减少症、TLS或生存结局上存在显著差异，支持对当前FDA剂量建议进行再评估。剂量选择的一大推动因素是用药安全：VEN现有片剂为10mg、50mg和100mg，70mg剂量需多片组合，增加用药错误风险。100mg方案简化了给药，且在本研究中表现出非劣效性。

毒性管理方面，两组均见长期细胞减少，但70mg组在C1的化疗减量更频繁（37.5% vs 14.2%, p=0.0031）。这可能反映早期临床对VEN的毒性管理更为谨慎。粒细胞集落刺激因子（GCSF）的使用在100mg组更常见，或因后期支持治疗策略优化。

与关键研究VIALE-A相比，本研究缓解率（50.0% vs 66.4%）和OS（7.0 vs 14.7个月）较低，可能源于本研究高危患者比例更高（ELN 2022高危占比64.9% vs NCCN 2016高危36%）。ELN 2024标准下，更多患者被划分为低危，但风险分层工具的应用仍需谨慎。

本研究存在一定局限性，包括样本量不平衡（100mg组113例 vs 70mg组32例）、 retrospective设计及无法验证门诊用药依从性。此外，毒性评估仅限C1，后续周期的延迟毒性未纳入分析。

未来研究方向包括：探索VEN 50mg联合POSA的PK与疗效、治疗药物监测（TDM）个体化给药、简化TLS风险较低患者的升剂量方案，以及优化抗真菌策略以降低肝毒性相关停药。本研究支持VEN 100mg作为POSA合用时的安全替代剂量，但细胞减少管理、剂量调整及支持治疗策略仍需进一步探索。