综述：雷米马唑仑在儿科麻醉中的应用：一项用于临床决策的系统性回顾

《Frontiers in Pediatrics》：Remimazolam in pediatric anesthesia: a systematic review for clinical decision-making

　　系统综述分析2024-2025年23项研究（2847名儿童），发现雷美莫拉姆较丙泊酚血流动力学更稳定（RR 0.30），降低觉醒谵妄61%（RR 0.39），但存在15%反镇静风险、婴儿数据缺乏及长期神经发育安全性未知等问题，需个体化剂量和监测。

　　在近年来的医学研究中，随着对精准医疗理念的深入探索，麻醉药物的选择和使用方式也在不断演变。特别是在儿科麻醉领域，新型药物如**Remimazolam**的出现，为临床实践带来了新的可能性。Remimazolam作为一种新型的短效苯二氮?类药物，因其独特的药理特性而受到关注。本文系统回顾了2024年至2025年的相关证据，旨在建立一个基于证据的临床决策框架，以指导其在儿科麻醉中的应用。

### 1. 背景：重新审视苯二氮?类药物在精准麻醉时代的作用

随着儿科门诊手术的普及和发展，麻醉技术也在不断优化。目前的麻醉药物在保障手术安全性和患者舒适度方面已经取得了显著进展，但仍有改进空间，尤其是在特定临床情境下。例如，**麻醉诱导后的意识恢复障碍（Emergence Delirium, ED）**在儿科患者中较为常见，影响高达30%。这种现象不仅给儿童带来不适，也增加了家属和医护人员的心理负担。因此，寻找能够有效预防ED的药物成为研究重点之一。

Remimazolam作为一种新型的短效苯二氮?类药物，因其快速起效、组织独立代谢和具有特定拮抗剂的特点，被广泛认为是用于镇静和麻醉的理想选择。然而，尽管其在成人中的应用已经取得一定成果，但在儿科患者中的研究仍处于初步阶段。本文通过系统综述的方式，对2024至2025年的最新证据进行了整合，旨在为临床医生提供更清晰的决策依据。

### 2. 方法：基于PRISMA指南的系统综述

为了确保综述的科学性和可靠性，本研究严格遵循**PRISMA 2020指南**进行系统文献检索和分析。检索范围涵盖了多个权威数据库，包括PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web of Science和ClinicalTrials.gov，检索时间为2024年1月至2025年6月。最终纳入了23项研究，其中15项为随机对照试验（RCTs），共计涉及2,847名儿科患者。

在研究选择过程中，首先排除了重复的文献记录，随后对标题和摘要进行初步筛选，排除了与研究主题无关的文献，包括成人研究、综述文章、会议摘要和非英文文献。最终，67篇文献被纳入全文评估，其中44篇因不符合研究对象、干预措施或研究设计的要求而被排除。通过这一过程，我们确保了纳入研究的高质量和相关性。

在质量评估方面，研究团队采用了多种工具，包括**Cochrane Risk of Bias 2.0（RoB 2.0）**用于评估RCTs的质量，**Risk of Bias in Non-randomised Studies—of Interventions（ROBINS-I）**用于观察性研究，以及**Joanna Briggs Institute（JBI）**的案例系列评估工具。这些工具的使用有助于全面评估研究的偏倚风险，从而提高综述结果的可信度。

在数据合成方面，由于临床异质性较大，研究团队采用了**叙述性综合（Narrative Synthesis）**作为主要分析方法。对于具有足够同质性的安全结局，如心血管并发症，进行了探索性的随机效应模型元分析。通过**森林图**展示元分析结果，并计算了风险比（RR）和95%置信区间。同时，研究团队还通过**I2统计量**评估了异质性，发现心血管并发症的I2值为0%，表明研究结果具有高度一致性。对于ED的预防效果，尽管存在中等异质性（I2=58%），但效应方向一致，且综合分析结果具有统计学意义（P=0.002），这进一步支持了Remimazolam在预防ED方面的有效性。

### 3. 药理学基础：优势与挑战并存的双重特性

Remimazolam的药理学特性使其在儿科麻醉中具有独特的优势。首先，其**酯键结构**使其能够被组织中的**羧酸酯酶（CES1）**迅速水解为无活性的代谢产物CNS7054。这一代谢途径被认为是“组织独立”的，意味着其清除不受肝肾功能的影响，这对于发育不成熟的儿科患者尤为重要。然而，最新的研究揭示，这种“组织独立”的代谢特性实际上受到**基因多态性**的影响，特别是**CES1 G143E基因变异**，该变异会导致药物清除率下降超过90%。这一发现为临床中出现的个体差异提供了分子层面的解释。

此外，Remimazolam的**药效动力学曲线**极为陡峭，表现为**高效力、窄治疗窗口**。这种特性使得其在使用时需要极为谨慎的剂量调整，以避免过量导致的不良反应。例如，一项研究发现，Remimazolam的Hill系数高达4.8，表明其在剂量增加时效果迅速上升，同时不良反应的风险也迅速增加。因此，**剂量滴定**成为其使用的关键策略，而非固定剂量方案。

值得注意的是，Remimazolam的**个体化用药需求**也显著增加。例如，一项研究显示，不同年龄段儿童对药物的反应存在显著差异，1-6岁儿童的ED95（诱导意识消失所需的剂量）为0.57 mg/kg，而6-12岁儿童则为0.43 mg/kg。这种年龄依赖性提示，临床医生在使用Remimazolam时应根据患者的具体情况调整剂量，以确保最佳的镇静效果和最小的不良反应风险。

### 4. 核心临床证据的分析：2024-2025年的研究进展

#### 4.1 与丙泊酚相比的血流动力学稳定性优势

在与传统麻醉药物如丙泊酚的比较中，Remimazolam展现出了显著的血流动力学稳定性优势。一项关键的随机对照试验（RCT）显示，使用Remimazolam的患儿在术后出现心血管并发症的比例仅为19%，而使用丙泊酚的患儿则高达49%。这一结果表明，Remimazolam在维持血流动力学稳定方面具有明显优势，尤其适用于那些容易出现血压波动或心率异常的患儿。

进一步的元分析显示，Remimazolam与丙泊酚相比，显著降低了心血管并发症的发生率（RR=0.30，95% CI 0.20–0.46；P<0.00001）。这一发现对于需要维持血流动力学稳定的手术尤为重要，尤其是在**心脏手术**或**慢性心脏疾病患者**中，Remimazolam的使用可能有助于减少对心血管系统的干扰。

#### 4.2 预防ED的证据：从个体化治疗到临床应用

ED是儿科麻醉中的一个常见问题，尤其在使用**七氟烷**进行麻醉的患儿中更为突出。一项双盲RCT显示，使用Remimazolam的患儿ED发生率显著下降，从安慰剂组的35%降至单剂量组的7.7%和连续输注组的5%。这一结果被相关评论文章认为是儿科麻醉领域的重要进展。

为了进一步验证这一发现，研究团队对5项符合纳入标准的RCT进行了更新的元分析，结果显示Remimazolam在预防ED方面具有61%的降低效果（RR=0.39，95% CI 0.21–0.70；P=0.002）。值得注意的是，该药物在**年龄较小的患儿**（<4岁）、**手术时间较长**（>60分钟）以及**接受七氟烷麻醉**的患者中表现出更显著的预防效果。这表明，Remimazolam在特定情况下可能成为预防ED的有效工具，但其具体作用机制仍需进一步研究。

#### 4.3 特定临床情境下的应用：精准医学的体现

Remimazolam的药理学特性使其在某些特定的临床情境中展现出独特的优势。例如，在**先天性心脏病患儿**中，Remimazolam被证明能够显著降低低血压的发生率，特别是在**发绀型先天性心脏病**患者中，其效果更为明显。此外，Remimazolam的**GABA能机制**可能有助于维持心脏电生理稳定，这对于**儿科电生理研究和消融术**尤为重要。

在**恶性高热易感患者**中，Remimazolam被认为是一种**非触发性药物**，可作为全静脉麻醉（TIVA）的一种可行选择。此外，一些研究还指出，Remimazolam在**代谢性疾病**和**线粒体疾病**患儿中具有良好的安全性。然而，尽管这些发现具有重要意义，但在**婴儿群体**（<1岁）中，仍缺乏足够的证据支持其使用。因此，对于这一年龄段的患儿，Remimazolam仍需谨慎使用，并优先考虑在临床试验中进行验证。

### 5. 安全性评估：从短期风险到长期关注

#### 5.1 已知风险的管理：从再镇静到拮抗剂的谨慎使用

虽然Remimazolam在短期内表现出良好的安全性，但其拮抗剂**氟马西尼**的使用仍需谨慎。一项研究指出，使用氟马西尼逆转Remimazolam镇静作用后，约15%的患儿在60-90分钟内出现了**再镇静**（re-sedation）现象。这一结果提示，临床医生在使用氟马西尼时应延长术后监测时间，从常规的30分钟延长至90-120分钟，以确保患儿的安全。

#### 5.2 神经发育毒性：尚未解决的核心争议

另一个重要的安全性问题是**麻醉药物对儿童大脑发育的潜在影响**。2016年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于麻醉药物可能影响婴幼儿神经发育的警告，强调了对3岁以下儿童的特别关注。尽管目前关于Remimazolam的神经发育毒性研究尚不充分，但一项动物研究显示，**新生小鼠**在单一暴露于Remimazolam后，成年后表现出**突触后密度蛋白（如PSD-95）表达的持续改变**，以及类似抑郁的行为特征。这一发现提示，Remimazolam可能对发育中的神经系统产生潜在影响，但目前尚无明确的临床证据支持这一观点。

由于人类研究中关于Remimazolam的长期神经发育安全性数据不足，目前最多只有6个月的随访结果。因此，对于长期使用Remimazolam的儿科患者，尤其是**年幼的儿童**，其安全性仍需进一步研究。未来的临床试验应重点关注**2-5年的神经认知功能随访**，以评估其对大脑发育的长期影响。

#### 5.3 婴儿群体的安全性空白：普遍采用的主要障碍

目前，关于Remimazolam在**<1岁婴儿**中的使用数据仍然缺失，这是其在儿科领域广泛应用的主要障碍。婴儿的**药代动力学和药效动力学特性**与年长儿童和成人存在显著差异。例如，婴儿的**血脑屏障**在6个月前尚未完全发育，可能影响药物在中枢神经系统中的分布。此外，婴儿的**CES1表达水平**仅为成人的20%-30%，这可能导致药物清除减缓，从而延长镇静效果。

由于缺乏婴儿群体的临床数据，Remimazolam在这一年龄段的使用仍需谨慎。目前，该药物在婴儿中的应用仍被视为**非标签使用**，且应仅限于临床试验或特殊情况下使用。临床医生在考虑使用Remimazolam时，必须充分权衡其潜在风险和益处，并在必要时采用**增强的监测手段**，如**处理后的脑电图（processed EEG）**，以确保患儿的安全。

### 6. 讨论与未来展望：从证据到实践的转变

#### 6.1 研究的主要发现

基于对23项研究的综合分析，当前证据表明：

- **ED预防**：在1-6岁接受七氟烷麻醉的患儿中，Remimazolam可显著降低ED发生率（RR=0.39，95% CI 0.21–0.70）；
- **血流动力学稳定性**：与丙泊酚相比，Remimazolam在降低心血管并发症方面具有显著优势（RR=0.30，95% CI 0.20–0.46）；
- **婴儿群体**：目前缺乏关于Remimazolam在<1岁婴儿中的安全性和有效性数据；
- **长期神经发育安全性**：人类研究中，Remimazolam的随访时间不超过6个月，尚无法得出长期安全性结论。

#### 6.2 研究的优势与局限性

本研究的优势在于其广泛的文献检索策略和严谨的分析方法，确保了纳入研究的多样性和代表性。然而，研究也存在一些局限性：

- **样本量较小**：大多数RCTs的样本量有限，可能影响对罕见不良事件的检测能力；
- **研究资金来源偏倚**：53.3%的研究由制药公司资助，这可能影响研究结果的客观性；
- **剂量和结局定义的差异**：不同研究中Remimazolam的剂量范围（0.2–0.6 mg/kg）和ED的定义存在差异，限制了研究结果的可比性；
- **缺乏婴儿数据**：<1岁婴儿的临床证据空白，使得该药物在这一重要群体中的应用受到限制。

#### 6.3 未来研究的优先事项

为了推动Remimazolam在儿科麻醉中的进一步应用，未来的研究应重点关注以下几个方面：

- **长期神经发育结局**：需要开展大规模、多中心的前瞻性队列研究，追踪接受Remimazolam的患儿在5年以上的神经认知功能变化；
- **CES1基因分型的临床验证**：进一步研究CES1基因多态性在实际临床中的影响，并探索快速、便捷的基因检测技术；
- **婴儿群体的系统研究**：针对<1岁婴儿开展专门的PK/PD研究和安全性评估，以填补这一重要的证据空白；
- **新型给药方式的探索**：开发非静脉给药途径（如口服或鼻腔给药）可能为儿科患者提供更多的治疗选择，特别是在术前焦虑管理方面。

#### 6.4 结论：以证据和创新推动未来应用

综上所述，Remimazolam在儿科麻醉中展现出独特的临床价值，尤其是在预防ED和维持血流动力学稳定方面。然而，其应用仍面临诸多挑战，包括**药代动力学的个体差异**、**药物-药物相互作用的风险**、**婴儿群体的安全性缺失**以及**长期神经发育安全性尚未明确**。因此，Remimazolam不应被视为一种通用的替代药物，而应作为**特定临床情境下的高精度工具**，在必要时谨慎使用。

对于临床医生而言，将Remimazolam纳入日常麻醉实践，需要具备以下四个关键要素：

1. **深入了解其药理特性**：包括快速起效、组织独立代谢、以及陡峭的剂量-效应曲线；
2. **明确其临床适应症**：如预防ED、维持血流动力学稳定等；
3. **遵循个体化剂量滴定策略**：避免固定剂量，以减少不良反应的风险；
4. **实施全面的监测方案**：特别是在使用拮抗剂后，需延长术后观察时间，以预防再镇静的发生。

随着未来研究的深入，特别是在婴儿群体和长期神经发育安全性方面的探索，Remimazolam的临床应用前景将更加清晰。然而，在此之前，临床医生必须在确保患者安全的前提下，合理评估其使用价值，并在必要时寻求更全面的证据支持。精准麻醉的未来，将依赖于对药物特性、个体差异和临床证据的深入理解，以及对新型治疗策略的持续探索。