乳腺癌循环肿瘤细胞中MRP2表达模式：揭示EMT介导的多药耐药新机制

　　本研究首次揭示乳腺癌循环肿瘤细胞（CTCs）中多药耐药蛋白2（MRP2）的表达与上皮-间质转化（EMT）进程呈正相关（R=0.283, P=0.042），发现混合型（H型）CTC与MRP2阳性CTC均与肿瘤大小显著相关（P<0.05），为靶向MRP2-CTCs-EMT轴克服转移性乳腺癌多药耐药提供了新视角。

　　

研究背景

乳腺癌转移仍是肿瘤学重大挑战，循环肿瘤细胞（CTCs）作为血行转移的载体，其存活能力与多药耐药（MDR）现象密切相关。多药耐药相关蛋白2（MRP2/ABCC2）作为ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族成员，可通过外排化疗药物导致耐药，但其在CTCs中的表达模式及其与上皮-间质转化（EMT）的关联尚未明确。

材料与方法

研究纳入52例乳腺癌患者，采用CanpatrolTM技术从5ml外周血中分离CTCs，通过多重RNA原位分析（MRIA）技术同时检测上皮标志物（EpCAM、CK8/18/19）、间质标志物（波形蛋白、Twist）、白细胞标志物CD45及MRP2 mRNA。利用Spearman相关系数分析CTC亚型（上皮型E、混合型H、间质型M）与MRP2表达的相关性。

研究结果

CTCs检出率达94.2%（49/52），中位CTCs数量为15个/5ml。H型CTCs（中位值7.5）和MRP2阳性CTCs（中位值13）与较大肿瘤尺寸显著相关（P<0.05）。关键发现包括：（1）MRP2在（H+M）型CTCs中的表达率（85.9%）显著高于E型（76.3%）（P<0.001）；（2）EMT分级与MRP2阳性CTC分级（R=0.341, P=0.013）及高表达（R=0.283, P=0.042）呈正相关；（3）所有CTC亚型与MRP2表达均呈现强相关性（E型R=0.98, H型R=0.97, M型R=0.89, H+M型R=0.97, 均P<2.2e-16）。

讨论与意义

该研究首次构建MRP2-CTCs-EMT调控轴，阐明EMT进程通过上调MRP2表达增强CTCs耐药性的机制。混合型CTCs同时具备上皮粘附与间质迁移能力，其高MRP2表达提示该群体可能成为转移播散的"先锋细胞"。研究为联合靶向治疗提供理论依据：针对EMT进程（如TGF-β抑制剂）联合MRP2阻断剂（如丙磺舒）可能逆转CTCs耐药性，改善转移性乳腺癌治疗效果。

局限与展望

研究存在单中心样本量有限、缺乏预后关联分析等局限。未来需通过多中心验证、功能实验（如MRP2基因敲除）及治疗前后动态监测，进一步明确MRP2作为预后生物标志物和治疗靶点的临床价值。