综述：靶向主动脉瘤中的单细胞异质性：免疫调节策略与治疗机遇

　　本综述系统探讨了单核细胞（cMo/intMo/ncMo）亚群在主动脉瘤（AA）发病中的作用，提出靶向CCR2/TREM-1通路、代谢重编程及纳米药物等免疫调控策略，为弥补当前动脉瘤药物治疗空白提供新视角。

　　

1 引言

主动脉瘤（Aortic Aneurysm, AA）是一种以主动脉进行性扩张和破裂风险为特征的致命性血管疾病，包括腹主动脉瘤（AAA）和胸主动脉瘤（TAA）。目前缺乏有效药物阻止动脉瘤进展，临床主要依赖直径阈值（男性≥5.5cm，女性5.0-5.4cm）决定手术时机。研究表明，慢性血管炎症和单核细胞来源的巨噬细胞通过基质降解、平滑肌细胞凋亡和新血管形成驱动动脉瘤发展。单核细胞传统分为经典（CD14⁺⁺CD16^?）、中间（CD14⁺⁺CD16⁺）和非经典（CD14⁺CD16⁺⁺）亚群，各具免疫监视、细胞因子生产和组织重塑功能。单细胞转录组学技术揭示了动脉瘤组织中髓系细胞的多样性，为精准免疫干预提供新方向。

2 单核细胞亚群在动脉瘤发病中的作用

2.1 循环和组织中的单核细胞异质性

循环单核细胞根据CD14/CD16表达分为三类：经典单核细胞（cMo）高表达CCR2，高效迁移至炎症部位；中间单核细胞（intMo）高表达HLA-DR，大量产生IL-1β、TNF-α、IL-6等细胞因子；非经典单核细胞（ncMo）高表达CX3CR1，具有血管巡逻和抗炎修复功能。单细胞RNA测序发现AAA组织和血液中cMo和intMo增多，并富集干扰素诱导的炎症程序，而ncMo在动脉瘤组织中相对缺失，表明炎症与修复亚群失衡促进疾病进展。

单核细胞进入动脉瘤壁后分化为巨噬细胞：cMo来源的巨噬细胞呈现蛋白酶促炎表型，产生MMP-2、MMP-9和活性氧；intMo来源的巨噬细胞增强抗原呈递和细胞因子释放；ncMo来源的巨噬细胞则通过分泌IL-10和刺激胶原合成促进血管修复。这种功能多样性影响了动脉瘤的炎症放大、血管重塑、血栓炎症激活和内皮修复过程。

2.2 单核细胞亚群向血管壁的浸润

单核细胞招募至动脉瘤血管壁是一个精密调控的过程。cMo通过CCR2-CCL2信号从骨髓和脾脏动员，并依赖VCAM-1和ICAM-1等黏附分子穿内皮迁移；intMo同时依赖CCR2、CXCR4和CCR5通路；ncMo则通过CX3CR1-CX3CL1（fractalkine）相互作用沿血管内皮巡逻。进入组织后，各亚群分化途径不同：cMo分化为促炎巨噬细胞，intMo部分保留单核细胞特征，ncMo则参与内皮修复。这些差异为靶向特定亚群的治疗提供理论基础。

3 主动脉瘤中单核细胞靶向治疗策略

3.1 免疫靶向治疗的合理性

当前动脉瘤管理存在直径阈值局限、缺乏有效药物、手术风险高和干预偏晚等问题。靶向单核细胞可抑制cMo招募、减少intMo细胞因子产生、增强ncMo修复功能，阻断关键趋化因子和细胞因子通路，作为现有心血管干预的补充。

3.2 新兴单核细胞靶向疗法

抑制经典单核细胞招募和激活：临床前研究表明CCR2拮抗剂（如RS504393、SB225002）或CCL2中和可减少Ly6C^hi单核细胞募集，减轻弹性蛋白降解和动脉瘤进展。CCR2抑制通过阻断NF-κB激活和促炎细胞因子释放发挥作用，并影响单核细胞从骨髓和脾脏的排出。

减少中间单核细胞细胞因子产生：TREM-1（髓系细胞触发受体-1）在激活的intMo上高表达，通过ITAM信号通路放大炎症。抑制性肽LR12在实验性AngII诱导的AAA模型中减少单核细胞浸润、下调CD62l等黏附分子、降低MMP表达，最终减缓动脉瘤生长。

增强非经典单核细胞修复功能：ncMo在早期AAA中增多，但在晚期与动脉瘤大小负相关。通过代谢重编程或调节CX3CR1-CX3CL1信号增强其血管巡逻和修复功能，可能促进动脉瘤壁稳定。

代谢重编程方法：单核细胞和巨噬细胞功能与代谢状态紧密相关。在动脉瘤中，促炎单核细胞偏向有氧糖酵解；重编程为氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化可促进抗炎修复表型。调节mTOR/HIF-1α信号和AMPK激活能减少IL-1β和TNF-α分泌，促进IL-10产生。生酮饮食或外源性酮体补充也显示通过下调CCR2表达改善细胞外基质稳定。

纳米药物递送系统：纳米颗粒通过吞噬或受体介导内存实现单核细胞/巨噬细胞靶向给药。负载CCR2 siRNA的纳米颗粒沉默单核细胞CCR2表达，减少血管浸润；装载抗炎药、他汀或抗氧化剂的纳米载体降低MMP和细胞因子产生。CCR2特异性PET示踪剂可用于高风险动脉瘤检测和治疗反应监测。

细胞治疗：间充质干细胞（MSC）过继转移通过旁分泌抗炎介质（IL-10、TGF-β）和调节单核细胞/巨噬细胞极化减少动脉瘤形成。体外修饰的巨噬细胞或单核细胞来源的调节性髓系细胞也展现应用前景。

3.3 单核细胞靶向与心血管干预的整合

将单核细胞靶向免疫疗法与手术/血管内修复（EVAR）结合，可解决术后持续炎症和蛋白水解问题。围术期免疫调节、辅助药物治疗、精准患者选择（CCR2-PET分子影像、生物标志物 panel）和EVAR后监测是潜在临床应用方向。短期使用CCR2拮抗剂或TREM-1抑制剂可抑制巨噬细胞介导的基质降解，稳定动脉瘤囊，减少内漏等并发症。

4 主动脉瘤中单核细胞激活的生物标志物

循环蛋白标志物如CCL2/MCP-1、sCCR2、MMP-9、MMP-2、GDF-15和MPO与动脉瘤进展相关但特异性有限；流式细胞术检测循环单核细胞亚群（cMo/intMo频率升高、ncMo降低）与动脉瘤直径和扩张速度相关；分子影像如CCR2特异性PET示踪剂可无创可视化单核细胞参与，预测动脉瘤扩张。整合多维度生物标志物可改善患者分层和治疗指导。

5 当前差距与未来方向

单核细胞亚群分类需结合单细胞转录组和表观遗传识别新功能状态；多数治疗策略尚处临床前阶段，需 rigorous 早期临床试验验证；单核细胞表型分析应结合先进影像和多组学数据，通过AI模型合成临床可用风险评分；未来研究应探索单核细胞靶向治疗与标准药物（他汀、抗血小板药、抗炎生物制剂）的联合方案；跨学科合作是推动领域发展的关键。

6 结论

单核细胞亚群在主动脉瘤发展中发挥多样且关键的作用，是机制性贡献者和潜在治疗靶点。当前动脉瘤管理主要依赖解剖学标准，整合单核细胞表型分析和靶向策略可能为风险分层和治疗开启新途径。持续转化努力验证这些策略，并 bridging 实验承诺与患者结局间的差距，最终需要免疫学、血管医学、影像和生物工程协同推动诊断和治疗进步。