综述：Sirtuin家族基因在结直肠癌中的研究进展

　　本综述系统阐述了Sirtuin家族（SIRT1-7）在结直肠癌（CRC）中的双重调控作用（促癌/抑癌），聚焦其通过表观遗传修饰（如去乙酰化、脱琥珀酰化）、代谢重编程（NAD+依赖）和信号通路（Wnt/β-catenin、JAK2/STAT3等）调控肿瘤增殖、转移及化疗耐药性的分子机制，为靶向Sirtuins的精准治疗（如激活剂/抑制剂开发）提供理论依据。

　　

1 引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其发生发展涉及多基因突变（如APC、KRAS、TP53）和通路异常（Wnt/β-catenin、MMR缺陷）。Sirtuin家族作为NAD⁺依赖的去乙酰化酶，通过调控组蛋白和非组蛋白修饰，在细胞代谢、DNA修复和应激响应中发挥核心作用。哺乳动物中7个Sirtuin成员（SIRT1-7）定位各异：SIRT1/2主要位于细胞核/质，SIRT3/4/5定位于线粒体，SIRT6/7则参与核内表观遗传调控。近年研究表明，Sirtuins在CRC中具双重角色——既可促进肿瘤增殖、侵袭，亦可抑制恶性进展，其功能取决于细胞环境和靶点特异性。

2 SIRT1

2.1 SIRT1在结直肠生理中的作用

SIRT1是HDAC III家族成员，通过去乙酰化H3K9等位点调控基因沉默，并参与炎症、凋亡和代谢平衡。其在肠道黏膜中维持细胞稳态，并通过与p53、NF-κB、FOXO等转录因子互作影响CRC进程。

2.2 SIRT1在CRC中的行为变化及调控机制

SIRT1在CRC组织中高表达，与不良预后相关。其通过miRNA网络（如miR-34a缺失激活SIRT1/NF-κB/B7-H3轴）促进免疫逃逸；与SUN2蛋白互作激活BDNF/TrkB通路，加速转移；并通过Wnt/β-catenin通路驱动肿瘤进展。相反，抑制剂MHY2251通过JNK/p53诱导凋亡。代谢方面，SIRT1抑制糖酵解并促进脂肪酸氧化（FAO），而维生素D通过其K610去乙酰化增强SIRT1抗肿瘤活性。自噬调控中，NCAPD2通过PARP-1/SIRT1轴抑制自噬，促进CRC发展。

3 SIRT2

3.1 SIRT2的生理功能

SIRT2定位于细胞质，调控细胞周期、能量代谢和胰岛素/PI3K/AKT信号，维持血糖稳态。

3.2 SIRT2对CRC生物学行为的调控

SIRT2在CRC中表达升高，促进血管生成（STAT3/VEGFA通路）和细胞迁移（CDC42去乙酰化）。矛盾的是，其通过去乙酰化IDH1-K224抑制CRC肝转移，体现功能双重性。

3.3 SIRT2在CRC中的机制

SIRT2通过NF-κB/CSN2和Wnt/β-catenin通路影响分化与氧化磷酸化（OXPHOS）。耐药研究中，SIRT2缺失激活MEK/ERK导致靶向治疗耐药，而NK细胞调控提示其免疫微环境作用。

4 SIRT3

4.1 SIRT3的组织与亚细胞分布

SIRT3是线粒体去乙酰化酶，调控能量代谢和抗氧化响应，表达于高耗能器官（心、肝、肾）。

4.2 SIRT3在CRC中的作用

SIRT3去乙酰化SHMT2-K95促进丝氨酸代谢和NADPH生成，驱动CRC增殖。高表达与淋巴结转移和不良预后相关。敲低SIRT3诱导线粒体功能障碍和凋亡。

4.3 SIRT3调控CRC的分子机制

δVB通过下调SIRT3激活PINK1/Parkin/LC3B轴诱导线粒体自噬。SIRT3通过PPAR-α/γ/δ介导代谢重编程，非编码RNA通过H3K27修饰调控ETS1-SIRT3轴促进转移。

4.4 SIRT3参与CRC化疗耐药

SIRT3高表达降低抗癌药敏感性，敲除增加mtROS并抑制SOD2活性。 cisplatin通过乙酰化MTHFD2破坏 redox 平衡，联合奥沙利铂可增强ROS诱导的凋亡。

5 SIRT4

5.1 SIRT4的结构与功能

SIRT4具ADP-核糖基转移酶活性，调控谷氨酰胺代谢和应激响应。

5.2 SIRT4在CRC中的作用

SIRT4作为抑癌基因，过表达抑制增殖和谷氨酰胺代谢，增强5-FU敏感性。

5.3 SIRT4调控CRC的机制

mTORC1通过抑制SIRT4激活GDH调控谷氨酰胺分解。SIRT4通过抑制AKT/GSK3β/CyclinD1通路阻遏EMT，而miR-15a-5p通过STAT3/TWIST1靶向抑制SIRT4促癌。

6 SIRT5

6.1 SIRT5的功能

SIRT5具去琥珀酰化、脱马来酰化活性，调控TCA循环、尿素循环和脂肪酸氧化。

6.2 SIRT5参与CRC发展

SIRT5高表达与肿瘤大小和淋巴转移相关。其通过激活GLUD1-K545促进谷氨酰胺代谢，驱动增殖；与LDHB互作去乙酰化K329增强自噬并抑制凋亡。 citrate synthase（CS）琥珀酰化抑制迁移。

6.3 SIRT5与化疗耐药

SIRT5通过琥珀酰化失活SDHA，累积琥珀酸激活TrxR2清除ROS，导致野生型KRAS CRC对化疗耐药。5-FU下调SIRT5/FOXO3a提供联合治疗依据。

7 SIRT6

7.1 SIRT6的功能

SIRT6参与端粒稳定、DNA修复和代谢调控，在脑、肾高表达。

7.2 SIRT6在CRC中的作用

SIRT6低表达预示不良预后，但具双重功能：一方面通过AKT/FoxO3a轴促进存活，另一方面抑制干细胞增殖（结合CDC25A启动子降低H3K9Ac）。激活剂MDL-811通过去乙酰化H3（K9/K18/K56）增强维生素D3抗CRC效应，并调控NK细胞浸润。

7.3 SIRT6参与CRC信号通路调控

SIRT6抑制PTEN/AKT和JAK2/STAT3通路促凋亡，而耐药研究中ERK/FoxO3a/SIRT6轴影响BKM120响应。

8 SIRT7

8.1 SIRT7的功能

SIRT7核内定位，调控rRNA转录和H3去乙酰化，高表达与CRC转移相关。

8.2 SIRT7在CRC中的分子机制

SIRT7通过MEK/ERK/MAPK通路和EMT促进转移。GRIM-19通过SIRT7/PCAF/MDM2轴稳定p53增强奥沙利铂疗效。5-FU处理时TBP1通过蛋白酶体途径降解SIRT7诱导化疗敏感。

9 Sirtuin靶向药物的开发与应用前景

针对Sirtuins的抑制剂（如MHY2251用于SIRT1、YLZ-51N用于SIRT7）和激活剂（MDL-811用于SIRT6）通过调控代谢、表观遗传和免疫微环境展现治疗潜力。天然化合物（如甘草酸抑制SIRT3、齐墩果酸激活SIRT6）提供辅助策略。联合代谢干预（谷氨酰胺途径抑制）或免疫治疗（PD-L1抑制剂）可增强疗效。

10 结论与展望

Sirtuins通过多维机制调控CRC恶性进展，其双重功能需依据语境精准靶向。未来需解析动态调控网络（如亚定位和阶段特异性），开发高选择性药物（如组织特异性激活剂），并推进基于Sirtuin表达谱的个体化联合治疗（如代谢-免疫协同策略）。技术进步（单细胞测序、代谢组学）将深化Sirtuins在CRC中的作用认知，推动精准医学发展。